一種血小板生成素模擬物的二乙醇胺鹽的結(jié)晶形式及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及⑵-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5, 6, 7, 8-四氫 萘-2-基）-1H-吡唑-4 (5H)-亞基）肼基）苯基）呋喃-2-羧酸二乙醇胺鹽的A型結(jié)晶及 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血小板是在止血和受損血管的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞。血小板的嚴(yán)重缺 乏，也就是所謂的血小板減少癥，可能造成嚴(yán)重后果甚至死亡。血小板減少癥包括特發(fā)性的 血小板減少癥紫癜（ITP)，以及由化療（干擾素IFN，肝素等），放療，細(xì)菌或病毒感染（HIV， hepatitisC等）和肝病引起的血小板減少。
[0003] 血小板生成素（TPO)是體內(nèi)刺激血小板生成的造血生長(zhǎng)因子，可通過(guò)與特異性受 體（c-Mpl)結(jié)合，調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟，從而形成血小板，增加循環(huán)血中的血小板 數(shù)。重組人血小板生成素（rhTPO)和聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PEG-rHuMGDF) 是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的第一代血小板生長(zhǎng)因子，二者藥理特性相似，均能有效升高血小板水平。 但在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PEG-rHuMGDF可誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG中和性抗體，引起或加重血小板減少。 因此對(duì)血小板生長(zhǎng)因子的研發(fā)工作轉(zhuǎn)向了無(wú)免疫原性的TP0模擬物，尤其是小分子非肽類 的TP0模擬物因其服用方便和價(jià)格便宜等優(yōu)勢(shì)而倍受青睞。2008年11月，由GSK公司開(kāi)發(fā) 的世界上首個(gè)小分子TP0模擬物艾曲波帕（eltrombopag)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，并在2009 年在歐洲上市。然而在我國(guó)，國(guó)內(nèi)這方面研宄目前尚屬空白，因此開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 適合我國(guó)國(guó)情的小分子TP0模擬物將會(huì)產(chǎn)生較大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。
[0004] W02009092276公開(kāi)了一種新的小分子TP0模擬物，可明顯激活TP0受體cMpl;其 小鼠體內(nèi)激活TP0受體cMpl的能力達(dá)到艾曲波帕的2-3倍，W02010142137公開(kāi)了該化合 物的二乙醇胺鹽，如式（I)所示，但未對(duì)其結(jié)晶形式進(jìn)行研宄。
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 如式⑴所示化合物的A型結(jié)晶，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，得到以20角 度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，所述結(jié)晶具有如圖1所示的X-射線粉末衍 射圖譜，其中在約 2. 96(29. 86)，5. 97(14. 80)，7. 37(11. 98)，8. 40(10. 52)，8. 95(9. 87)， 12. 04(7. 35)，12. 89(6. 86)，15. 09(5. 87)，16. 91 (5. 24)，18. 34(4. 83)，21. 85(4. 06)， 22. 64 (3. 92)，24. 20 (3. 67)和 26. 13 (3. 41)有特征峰，
2. -種制備如權(quán)利要求1所述的如式⑴所示化合物的A型結(jié)晶的方法，所述方法包 括下述步驟： 1) 將⑵-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基）-lH-吡 唑-4 (5H)-亞基）肼基）苯基）呋喃-2-羧酸和乙醇胺，或?qū)ⅲ╖)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲 基-5-氧代-1-(5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基）-lH-吡唑-4 (5H)-亞基）肼基）苯基）呋喃-2-羧 酸二乙醇胺鹽加入到有機(jī)溶劑中析晶，所述有機(jī)溶劑選自碳原子數(shù)小于等于3的醇類、腈 類、酯類、醚類中的任意一種或幾種； 2) 過(guò)濾結(jié)晶并洗滌，干燥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于在步驟1)中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、 異丙醇、乙酸乙酯、異丙醚、乙腈。
4. 一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的如式（I)所示化合物的A型結(jié)晶以及藥 學(xué)上可接受的載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（I)所示化合物的A型結(jié)晶或權(quán)利要求4所述的藥物組 合物在制備血小板生成素模擬物和血小板生成素受體激動(dòng)劑中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種血小板生成素模擬物的二乙醇胺鹽的結(jié)晶形式及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及(Z)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亞基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸二乙醇胺鹽(式(I)化合物)的A型結(jié)晶及其制備方法，所述結(jié)晶具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。本發(fā)明所得到式(I)化合物的A型結(jié)晶具備良好的化學(xué)穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性，并且所用結(jié)晶溶劑低毒低殘留，可更好地用于臨床治療。
【IPC分類】A61P7-00, C07D405-12, A61K31-4155
【公開(kāi)號(hào)】CN104844582
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510204366
【發(fā)明人】武乖利, 高曉暉, 刁艾青, 吳玉霞
【申請(qǐng)人】江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年4月24日