6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法
【專利說明】6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙 酯的合成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡 啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 2014年8月6號提交了一種6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合 成方法：80m(L71. 7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料， 與2-氨基-5-氯吡啶（25. 7g，200mmol) 70 °C下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束制得N，N-二甲 基-N'-2-(5-氯-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮醛，加入120m(L125g)二氧六環(huán)，K2C03(20.8g，150mmol)和溴乙酸乙醋（50.1g， 300mmol)，80°C反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600mL水和200mL乙酸乙酯萃 取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?X200mL)，合并有機(jī)相，用水洗滌（2X150mL)， 200mL飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾液濃縮后得6-氯咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-甲酸乙酯粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=3 :1 (體積比）的混合溶液重 結(jié)晶得純品21. 0g。在250mL單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙 醋（22. 5g，100mmol)和100mL甲醇中，把氫氧化鉀（8. 4g，150mmol)溶解于10mL水中，加 入到反應(yīng)瓶中，40°C下攪拌2h，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束，用30%的鹽酸中和至pH=4,抽濾，濾餅 用少量水洗絳，干燥后即得6-氯咪挫并[l，2_a]P比啶-3-甲酸純品15. 3g。
[0003] 6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯是有機(jī)合成的重要中 間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，有機(jī)溶劑，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等 方面。本產(chǎn)品是新穎的醫(yī)藥中間體，有很大的醫(yī)用價(jià)值，其合成困難，市場價(jià)格昂貴，缺少文 獻(xiàn)以及相關(guān)專利報(bào)道。
[0004] (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度 高，適于工業(yè)化的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特殊 之處在于：包括以下步驟： (1 )2_氨基-3-羥基-5-氯吡啶與DMF-DMA以一定的比例，在一定溶劑中，于25-105°C下反應(yīng)，制得N，N-二甲基-N' - (5-氯-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體，該中間體不需提 純； (2)在堿作用下，該中間體與一定比例的溴乙酸乙酯在40-150°C反應(yīng)生成6-氯-8-甲 氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，重結(jié)晶提純后得到6-氯-8-甲氧基 甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯純品。
[0006] 本發(fā)明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法， 所述的溶劑為異丙醇，叔丁醇，二氯甲烷，乙腈和氯仿，乙醇，DMF中的一種或兩種。
[0007] 本發(fā)明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法， 所說的堿為氫氧化鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉。
[0008] 本發(fā)明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法， 所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯與正己烷的混合物。
[0009] 本發(fā)明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法， 所述第一步投料比為2-氨基-3-羥基-5-氯吡啶：DMF-DMA=19-2. 8。
[0010] 本發(fā)明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法， 所述第二步投料比為2-氨基_3_羥基_5_氯吡啶：溴乙酸乙醋=1:1. 0-3. 6。
[0011] 本發(fā)明的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法， 步驟（1)反應(yīng)時(shí)間為3-7. 5小時(shí)，步驟（2)反應(yīng)時(shí)間為4-13小時(shí)。
[0012] 其反應(yīng)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特 征在于：包括以下步驟： (1 )2_氨基-3-羥基-5-氯吡啶與DMF-DMA以一定的比例，在一定溶劑中，于25-105°C下反應(yīng)，制得N，N-二甲基-N' - (5-氯-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體，該中間體不需提 純； (2)在堿作用下，該中間體與一定比例的溴乙酸乙酯在40-150°C反應(yīng)生成6-氯-8-甲 氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，重結(jié)晶提純后得到6-氯-8-甲氧基 甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯 的合成方法，其特征在于：所述的溶劑為異丙醇，叔丁醇，二氯甲烷，乙腈和氯仿，乙醇，DMF 中的一種或兩種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯的合成方法，其特征在于：所說的堿為氫氧化鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯的合成方法，其特征在于：所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯與正己烷的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲 酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述第一步投料比為2-氨基-3-羥基-5-氯吡啶： DMF-DMA=I:0. 9-2. 8〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯的合成方法，其特征在于：所述第二步投料比為2-氨基-3-羥基-5-氯吡啶：溴乙酸乙 醋=1:1. 0-3. 6。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯的合成方法，其特征在于：步驟（1)反應(yīng)時(shí)間為3-7. 5小時(shí)，步驟（2)反應(yīng)時(shí)間為4-13 小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。該6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：2-氨基-3-羥基-5-氯吡啶與DMF-DMA于25-105℃下反應(yīng)，制得N，N-二甲基-N’-（5-氯-3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體，該中間體不需提純；在堿作用下，該中間體與一定比例的溴乙酸乙酯在40-150℃反應(yīng)生成6-氯-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯。反應(yīng)原料比較易得，價(jià)格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號】CN104844597
【申請?zhí)枴緾N201510214736
【發(fā)明人】耿宣平, 韓猛, 來新勝, 曹驚濤
【申請人】山東友幫生化科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月30日