一種他達拉非化合物、及其組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種他達拉非化合物，具體涉及一種他達拉非晶體化合物及其藥物組 合物。
【背景技術】
[0002] 他達拉非片是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP)特異性磷酸二酯酶5 (PDE5)的選擇性，可逆抑制 劑，當性刺激導致局部釋放一氧化氮，TOE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平 提高，這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起，如無性刺激。
[0003] 他達拉非的結構如下：
[0004]
【主權項】
1. 一種他達拉非化合物，所述的他達拉非分子中結合2. 5個水分子。
2. 根據(jù)權利要求1所述的他達拉非化合物，其特征在于，所述的他達拉非為結合2. 5個 水分子的晶體化合物，經(jīng)X-射線粉末衍射譜圖檢測，在2 0 °為10. 2° ±0.1° ,11. 6° ±0 .1°，15. 9° ±0.1°，18. 0° ±0.1°，19. 4° ±0.1°，21. 0° ±0. 1°，24. 2° ±0.1°，27. 2° ±0 .1°處顯示特征峰。
3. -種權利要求1所述的他達拉非化合物的制備方法，包括如下步驟： (1)將他達拉非溶于溫度為30-40°C的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶劑中，得到溶 液A，所述的混合溶劑中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的體積百分比為（6. 5~8. 0) : (3. 0~ 4. 5) : 1 ； ⑵在溶液A中加入無水乙醚，在攪拌的情況下，2-3小時內(nèi)將溫度降到0~-5°C，然 后，在0~-5°C放置6-10小時，析出晶體，為處理后的他達拉非。
4. 根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中，攪拌的速率控制在 400r_450r/min〇
5. -種他達拉非組合物，該組合物包括權利要求1或2所述的他達拉非化合物以及藥 用輔料。
6. 根據(jù)權利要求5所述的他達拉非組合物，其特征在于，所述的他達拉非組合物制備 成普通口服片劑、崩解片或咀嚼片。
7. 根據(jù)權利要求6所述的他達拉非組合物，其特征在于，所述的普通口服片劑各組分 的重量比為： 他達拉非 1~20重量份 填充劑 10-90重量份 粘合劑 5-10重量份 崩解劑 1-3重量份 潤滑劑 0.2-0.5重量份； 或者，所述的崩解片劑各組分的重量比為： 他達拉非 1~20重量份 填充劑 20-70重量份 粘合劑 5-10重量份 崩解劑 6-15重量份 潤滑劑 0.5-1.0重量份； 或者，所述的咀嚼片劑各組分的重量比為：
8. 根據(jù)權利要求7所述的他達拉非組合物，其特征在于，所述的填充劑包括木糖醇、麥 芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明膠、甘露醇、淀粉糊、纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、硫酸鈣、氯化鈉 中的一種，或其兩種以上的混合物；所述的粘合劑包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷 酮K30;所述的崩解劑為淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基 纖維素中的一種，或者其兩種以上的混合；矯味劑包括蔗糖、甘露醇、薄荷香精、甜菊素中的 一種，或其兩種以上的混合；所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂。
9. 根據(jù)權利要求7所述的他達拉非組合物，其特征在于，他達拉非普通口服片劑的制 備方法包括如下步驟： (1) 將他達拉非的處方量1/2 - 2/3與1/2 - 2/3處方量的填充劑、崩解劑混合碾碎，得 到混合物A; (2) 配制粘合劑溶液； (3) 將步驟⑴的混合物A與步驟⑵配制好的粘合劑或無需配制的粘合劑混合均勻， 制粒，干燥，干顆粒過24目篩網(wǎng)整粒； (4) 將步驟（3)得到的整粒后的干顆粒與剩余量的他達拉非、填充劑、以及崩解劑混合 均勻，再加入潤滑劑，混合均勻，測定主藥含量，壓片； 或者，他達拉非崩解片劑的制備方法包括如下步驟： (1) 將他達拉非的處方量1/2 - 2/3與1/2 - 2/3處方量的填充劑、崩解劑混合碾碎，得 到混合物A; (2) 配制粘合劑溶液； (3) 將步驟⑴的混合物A與步驟⑵配制好的粘合劑或無需配制的粘合劑混合均勻， 制粒，干燥，干顆粒過24目篩網(wǎng)整粒； (4) 將步驟（3)得到的整粒后的干顆粒與剩余量的他達拉非、填充劑、以及崩解劑混合 均勻，再加入潤滑劑，混合均勻，測定主藥含量，壓片； 或者，他達拉非咀嚼片劑的制備方法包括如下步驟： (1) 將處方量的他達拉非與處方量的填充劑、崩解劑混合碾碎，得到混合物； (2) 配制粘合劑溶液； (3) 將步驟⑴的混合物A與步驟⑵配制好的粘合劑或無需配制的粘合劑混合均勻， 制粒，干燥，干顆粒過24目篩網(wǎng)整粒； (4) 將步驟（3)得到的整粒后的干顆粒與矯味劑和潤滑劑混合均勾，測定主藥含量，壓 片。
【專利摘要】一種他達拉非化合物，所述的他達拉非分子中結合2.5個水分子的晶體化合物，經(jīng)X-射線粉末衍射譜圖檢測，在2θ°為10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°處顯示特征峰。該他達拉非水合物進一步為晶體化合物，其溶解性有所提高。該他達拉非晶體化合物制備而成的普通片劑、崩解片以及咀嚼片在短時間內(nèi)溶出，縮短了藥物起效時間。
【IPC分類】A61K31-4985, A61P15-10, C07D471-14
【公開號】CN104844600
【申請?zhí)枴緾N201510242964
【發(fā)明人】劉明霞, 蔣燕杰, 朱玉青, 馬榮偉
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月13日