由(r)-3,7-二甲基辛-6-烯醛制備的(6r,10r)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的制作方法
【專利說明】由（R) -3, 7-二甲基辛-6-烯醛制備的 (6R, 10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮
[0001] 本發(fā)明涉及（6R, 10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮及其反應(yīng)產(chǎn)物的領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] (6R，10R)_6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮是一種重要的中間體，特別是對于合成 (R，R)-異植醇[=(3RS，7R，11R) -3, 7, 11，15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇]、（R，R)-植醇 和生育酚而言。
[0004] 異植醇、植醇和生育酚是手性物質(zhì)，其中后兩種以"全R"立體異構(gòu)體的形式存在于 自然界中。植醇包含2個立構(gòu)中心以及另外的產(chǎn)生E/Z-立體異構(gòu)體的三取代的碳-碳雙 鍵，而異植醇和生育酚具有3個立構(gòu)中心。因此，存在多種異構(gòu)體。
[0005] 已證實(shí)，天然存在的生育酚的立體異構(gòu)體（2R，4'R，8'R)-生育酚，特別是 (2R，4'R，8'R)_a-生育酚，具有最高的生物活性（生物效能）。
[0006] 然而，由于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)_植醇的天然來源非常有限，因此市 場上對于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)_異植醇以及（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五 烷-2-酮的有效合成有強(qiáng)烈的需求，（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮為這些產(chǎn)物 的起始物料，其適用于工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。
[0007] 此外，由于例如H.Weiser等人在J.Nutr. 1996, 126(10)，2539-49中已證實(shí)，在位 于分子環(huán)中醚氧原子附近的手性中心處具有R-構(gòu)型（即，2R-構(gòu)型）的生育酚與具有S-構(gòu) 型的對應(yīng)異構(gòu)體相比表現(xiàn)出更高的生物活性（生物效能），因此對（21?，4'1?，8'1〇-生育酚， 特別是（2R，4'R，8'R)_a-生育酚的有效工業(yè)規(guī)模合成有強(qiáng)烈的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 因此，本發(fā)明要解決的問題是提供一種制備（6R，10R) -6, 10, 14-三甲基十五 烷-2-酮的方法。
[0009] 令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)此問題可通過根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法來解決。已證實(shí)， 可由（R)-3, 7-二甲基辛-6-烯醛出發(fā)從多步反應(yīng)獲得一種感興趣的特定異構(gòu)體。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式允許通過使用順式/反式異構(gòu)化來利用非期望的異構(gòu)體。 不對稱氫化是本發(fā)明的關(guān)鍵要素之一，其可通過將待被不對稱氫化的醛縮醛化或待被不對 稱氫化的酮縮酮化以及使用特定的添加劑來在質(zhì)量和速度方面得到改善。
[0011] 本發(fā)明的方法允許由異構(gòu)混合物高效且高質(zhì)量地制備目標(biāo)分子，從而允許其用于 工業(yè)規(guī)模制備。所述方法是非常有利的，因?yàn)槠湟杂行У姆绞接善鹗籍a(chǎn)物的立體異構(gòu)體混 合物形成期望的手性產(chǎn)物。
[0012] 本發(fā)明的另外的方面為另外的獨(dú)立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實(shí)施方案是從屬 權(quán)利要求的主題。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 在第一方面，本發(fā)明涉及一種以多步合成的方式由（R)_3, 7-二甲基辛-6-烯醛制 備（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮的方法，其包括以下步驟：
[0014]d)將（R) -3, 7-二甲基辛-6-烯醛化學(xué)轉(zhuǎn)化成（R，E) -6, 10, 14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮和（R，Z)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物；
[0015]e)將6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的一種異構(gòu)體從步驟d)中獲得的混合 物分離；
[0016]f)在手性銥絡(luò)合物的存在下使用分子氫進(jìn)行不對稱氫化并且生成 (6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮；
[0017] 其中所述步驟d)_f)的順序?yàn)閐、e、f。
[0018] 在本文件中術(shù)語〃彼此獨(dú)立地〃是指在取代基、部分或基團(tuán)的上下文中，相同指定 的取代基、部分或基團(tuán)可在同一分子中同時以不同的含義出現(xiàn)。
[0019] "Cx_y-烷基"基團(tuán)是包含x至y個碳原子的烷基基團(tuán)，即，例如Cf烷基基團(tuán)是包 含1至3個碳原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被視為 c4-烷基基團(tuán)。
[0020] "cx_y-亞烷基"基團(tuán)是包含x至y個碳原子的亞烷基基團(tuán)，S卩，例如(：2-(：6亞烷 基基團(tuán)是包含2至6個碳原子的烷基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈的。例如，基 團(tuán)-CH(CH3) -CH2-被視為C3-亞烷基基團(tuán)。
[0021] 在本文件中"酚醇"是指羥基與芳族基團(tuán)直接結(jié)合的醇。
[0022] 本文件中使用的術(shù)語"（R，R)_異植醇"是指（3RS，7R，11R)_3,7, 11，15-四甲基 十六碳_1_稀_3_醇）。
[0023] 本文件中使用的術(shù)語"（R，R)-植醇"是指（2E，7R，11R) -3, 7, 11，15-四甲 基_2_十六碳稀-1-醇）。
[0024] 如本文件中使用時，以"聚"為首的物質(zhì)名稱如聚硫醇，是指在形式上每分子包含 兩個或更多個相應(yīng)官能團(tuán)的物質(zhì)。
[0025] 如本文件中使用時，術(shù)語"立體異構(gòu)中心"是攜帶多個如下基團(tuán)的原子，這些基團(tuán) 中的任何兩個基團(tuán)之間的互換導(dǎo)致產(chǎn)生立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體是這樣的異構(gòu)分子，該異 構(gòu)分子具有相同分子式和鍵合原子的順序（構(gòu)成）但它們的原子在空間上的三維取向不 同。
[0026] 立體異構(gòu)中心處的構(gòu)型被限定為R或S。確定立體化學(xué)中絕對構(gòu)型的R/S概念和 規(guī)則對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。
[0027] 在本文件中，如果將分子氫加至碳-碳雙鍵導(dǎo)致形成立體異構(gòu)碳中心，則所述 碳-碳雙鍵被定義為"前手性的"。
[0028] 順式/反式異構(gòu)體為在雙鍵處具有不同取向的構(gòu)型異構(gòu)體。在本文件中，術(shù)語"順 式"的使用等同于"Z"（反之亦然），并且"反式"的使用等同于"E"（反之亦然）。因此，例 如，術(shù)語"順式/反式異構(gòu)化催化劑"等同于術(shù)語"E/Z異構(gòu)化催化劑"。
[0029] "順式/反式異構(gòu)化催化劑"是能夠?qū)㈨樖疆悩?gòu)體（Z-異構(gòu)體）異構(gòu)化成順式/反 式異構(gòu)體混合物（E/Z異構(gòu)體混合物）或?qū)⒎词疆悩?gòu)體（E-異構(gòu)體）異構(gòu)化成順式/反式 異構(gòu)體（E/Z異構(gòu)體混合物）的催化劑。
[0030] 術(shù)語"E/Z"、"順式/反式"和"R/S"分別表示E和Z的混合物、順式和反式的混合 物以及R和S的混合物。
[0031] 如果符號或基團(tuán)的相同標(biāo)記存在于數(shù)個式中，則在本文件中，一個具體的式的語 境中對所述基團(tuán)或符號所做的定義也適用于包括所述相同標(biāo)記的其他式。
[0032] 在本文件中，任何單虛線均表示取代基與分子的其余部分結(jié)合的鍵。
[0033] (R)_3, 7-二甲基辛-6-烯醛是芳香成分的一種重要產(chǎn)品。其可商購，并且可以 例如由檸檬醛通過在銠、釕、銥或鉑的手性絡(luò)合物的存在下（E)_3, 7-二甲基辛-2-烯醛和 (Z)-3, 7-二甲基辛-2-烯醛的通過分子氫的不對稱氫化來合成。
[0034] (E) -3, 7-二甲基辛-2-烯醛（=E-檸檬醛）和（Z) -3, 7-二甲基辛-2-烯醛（= Z-檸檬醛）的分離可以類似于本發(fā)明的步驟e)中所公開的分離過程來被實(shí)現(xiàn)，特別利用本 文件中所描述的異構(gòu)化。
[0035] 化學(xué)轉(zhuǎn)化
[0036] 在步驟d)中，將（R)-3, 7-二甲基辛-6-烯醛化學(xué)轉(zhuǎn)化成（R，E)-6, 10, 14-三甲基 十五碳-5-稀-2-酮和（R,Z) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5-稀-2-酮的混合物。
[0037] 這個化學(xué)轉(zhuǎn)化的重要中間體是（R)-6, 10-二甲基^^一烷-2-酮。
[0038] 對于（R)-3, 7-二甲基辛-6-烯醛到（R)-6, 10-二甲基^^一烷_2_酮的轉(zhuǎn)化，存在 兩種主要的合成路線。第一種途徑具有（R)_6, 10-二甲基十一碳-3, 9-二烯-2-酮作為中 間體，另一種途徑具有具有（R)-6, 10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮作為中間體。
[0039] 因此，在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，將（R)_3, 7-二甲基辛-6-烯醛至 (R，E) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和（R，Z) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮 的混合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化通過以下步驟進(jìn)行：
[0040] dl)使（R)-3, 7-二甲基辛-6-烯醛與丙酮反應(yīng)，以生成（R)-6, 10-二甲基^^一 碳 _3, 9_ 二條 _2_ 酬（即（R,E) _6, 10-二甲基十一碳 _3, 9_ 二條 _2_ 酬和（R,Z) _6, 10-二 甲基十一碳-3, 9-二烯-2-酮的混合物）；
[0041] d2)在氫化催化劑的存在下，用分子氫氫化（R)-6, 10-二甲基^ 碳-3, 9-二 烯-2-酮，以生成（R)-6, 10-二甲基^^一烷-2-酮；
[0042] 然后是，
[0043] 要么
[0044] d3)在堿性物質(zhì)的存在下使用乙炔對（R)_6, 10-二甲基十一烷-2-酮進(jìn)行乙炔化 以生成（7R)-3, 7, 11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇；
[0045] d4)在林德拉催化劑的存在下用分子氫對（7R)_3, 7, 11-三甲基十二 碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成（7R)-3, 7, 11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇；
[0046] 要么
[0047] d3'）通過添加乙烯基格氏試劑（Grignardreagent)對（R)-6, 10-二甲基^-- 烷-2-酮進(jìn)行乙烯化以生成（7R) -3, 7, 11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇；
[0048] 然后是
[0049] 要么
[0050] d5)將（7R)-3,7, 11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇與2-甲氧基丙