由6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮或6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（6R, 10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮及其反應(yīng)產(chǎn)物的領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] (6R，10R)_6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮是一種重要的中間體，特別是對(duì)于合成 (R，R)-異植醇[=(3RS，7R，11R) -3, 7, 11，15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇]、（R，R)-植醇 和生育酚而言。
[0004] 異植醇、植醇和生育酚是手性物質(zhì)，其中后兩種以"全R"立體異構(gòu)體的形式存在于 自然界中。植醇包含2個(gè)立構(gòu)中心以及另外的產(chǎn)生E/Z-立體異構(gòu)體的三取代的碳-碳雙 鍵，而異植醇和生育酚具有3個(gè)立構(gòu)中心。因此，存在多種異構(gòu)體。
[0005] 已證實(shí)，天然存在的生育酚的立體異構(gòu)體（2R，4'R，8'R)-生育酚，特別是 (2R，4'R，8'R)_a-生育酚，具有最高的生物活性（生物效能）。
[0006] 然而，由于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)_植醇的天然來源非常有限，因此市 場(chǎng)上對(duì)于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)_異植醇以及（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五 烷-2-酮的有效合成有強(qiáng)烈的需求，（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮為這些產(chǎn)物 的起始物料，其適用于工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。
[0007] 此外，由于例如H.Weiser等人在J.Nutr. 1996, 126(10)，2539-49中已證實(shí)，在位 于分子環(huán)中醚氧原子附近的手性中心處具有R-構(gòu)型（即，2R-構(gòu)型）的生育酚與具有S-構(gòu) 型的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體相比表現(xiàn)出更高的生物活性（生物效能），因此對(duì)（21?，4'1?，8'1〇-生育酚， 特別是（2R，4'R，8'R)_a-生育酚的有效工業(yè)規(guī)模合成有強(qiáng)烈的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 因此，本發(fā)明要解決的問題是提供一種制備（6R，10R) -6, 10, 14-三甲基十五 烷-2-酮的方法。
[0009] 令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)此問題可通過根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法來解決。已證實(shí)， 可由起始物料的異構(gòu)體混合物獲得一種感興趣的特定異構(gòu)體，所述混合物即為（5E，9E)-、 (5E，9Z) -、（5Z，9E)-和（5Z，9Z) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 14-三烯-2-酮的混合物或 (5E，9E) -、（5E，9Z) -、（5Z，9E)-和（5Z，9Z) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮的混 合物。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式允許通過使用順式/反式異構(gòu)化來利用非期望的異構(gòu)體。 不對(duì)稱氫化是本發(fā)明的關(guān)鍵要素之一，其可通過將待被不對(duì)稱氫化的酮縮酮化以及使用特 定的添加劑來在質(zhì)量和速度方面得到改善。
[0011] 本發(fā)明的方法允許由異構(gòu)混合物高效且高質(zhì)量地制備目標(biāo)分子，從而允許其用于 工業(yè)規(guī)模制備。所述方法是非常有利的，因?yàn)槠湟杂行У姆绞接善鹗籍a(chǎn)物的立體異構(gòu)體混 合物形成期望的手性產(chǎn)物。
[0012] 本發(fā)明的另外的方面為另外的獨(dú)立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實(shí)施方案是從屬 權(quán)利要求的主題。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 在第一方面，本發(fā)明涉及一種以多步合成的方式由6, 10, 14-三甲基 十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮或6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮制備 (6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮的方法，其包括以下步驟：
[0014]a)提供（5E，9E)-、（5E，9Z)-、（5Z，9E)_ 和（5Z，9Z)-6, 10, 14-三甲基十五 碳-5,9，13-三烯-2-酮的混合物或（5￡，9￡)-、（5￡，92)-、（52,9￡)-和（52,92)-6，10，14-三 甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮的混合物；
[0015]b)將6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮或6, 10, 14-三甲基十五 碳-5, 9-二烯-2-酮的（5E，9E)-和/或（5E，9Z)-異構(gòu)體從步驟a)的混合物分離；
[0016]c)在手性銥絡(luò)合物的存在下使用分子氫進(jìn)行不對(duì)稱氫化并且生成 (6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮；
[0017] 其中所述步驟a)-c)的順序?yàn)閍、b、c〇
[0018] 在本文件中術(shù)語(yǔ)〃彼此獨(dú)立地〃是指在取代基、部分或基團(tuán)的上下文中，相同指定 的取代基、部分或基團(tuán)可在同一分子中同時(shí)以不同的含義出現(xiàn)。
[0019] "Cx_y-烷基"基團(tuán)是包含x至y個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，即，例如Ci_3-烷基基團(tuán)是包 含1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被視為 c4-烷基基團(tuán)。
[0020] "cx_y-亞烷基"基團(tuán)是包含x至y個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)，S卩，例如(：2-(：6亞烷 基基團(tuán)是包含2至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈的。例如，基 團(tuán)-CH (CH3) -CH2-被視為C3-亞烷基基團(tuán)。
[0021] 在本文件中"酚醇"是指羥基與芳族基團(tuán)直接結(jié)合的醇。
[0022] 本文件中使用的術(shù)語(yǔ)"（R，R)_異植醇"是指（3RS，7R，11R)_3,7, 11，15-四甲基 十六碳_1_稀_3_醇）。
[0023] 本文件中使用的術(shù)語(yǔ)"（R，R) _植醇"是指（2E，7R，11R) -3, 7, 11，15-四甲 基_2_十六碳稀-1-醇）。
[0024] 如本文件中使用時(shí)，以"聚"為首的物質(zhì)名稱如聚硫醇，是指在形式上每分子包含 兩個(gè)或更多個(gè)相應(yīng)官能團(tuán)的物質(zhì)。
[0025] 如本文件中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)中心"是攜帶多個(gè)如下基團(tuán)的原子，這些基團(tuán) 中的任何兩個(gè)之間的互換導(dǎo)致產(chǎn)生立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體是這樣的異構(gòu)分子，該異構(gòu)分 子具有相同分子式和鍵合原子的順序（構(gòu)成）但它們的原子在空間上的三維取向不同。
[0026] 立體異構(gòu)中心處的構(gòu)型被限定為R或S。確定立體化學(xué)中絕對(duì)構(gòu)型的R/S概念和 規(guī)則對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。
[0027] 在本文件中，如果將分子氫加至碳-碳雙鍵導(dǎo)致形成立體異構(gòu)碳中心，則所述 碳-碳雙鍵被定義為"前手性的"。
[0028] 順式/反式異構(gòu)體為在雙鍵處具有不同取向的構(gòu)型異構(gòu)體。在本文件中，術(shù)語(yǔ)"順 式"的使用等同于"Z"（反之亦然），并且"反式"的使用等同于"E"（反之亦然）。因此，例 如，術(shù)語(yǔ)"順式/反式異構(gòu)化催化劑"等同于術(shù)語(yǔ)"E/Z異構(gòu)化催化劑"。
[0029]"順式/反式異構(gòu)化催化劑"是能夠?qū)㈨樖疆悩?gòu)體（Z-異構(gòu)體）異構(gòu)化成順式/反 式異構(gòu)體混合物（E/Z異構(gòu)體混合物）或?qū)⒎词疆悩?gòu)體（E-異構(gòu)體）異構(gòu)化成順式/反式 異構(gòu)體（E/Z異構(gòu)體混合物）的催化劑。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"E/Z"、"順式/反式"和"R/S"分別表示E和Z的混合物、順式和反式的混合 物以及R和S的混合物。
[0031] 如果符號(hào)或基團(tuán)的相同標(biāo)記存在于數(shù)個(gè)式中，則在本文件中，一個(gè)具體的式的語(yǔ) 境中對(duì)所述基團(tuán)或符號(hào)所做的定義也適用于包括所述相同標(biāo)記的其他式。
[0032] 在本文件中，任何單虛線均表示取代基與分子的其余部分結(jié)合的鍵。
[0033] 不對(duì)稱氫化的〃測(cè)定收率〃(assayyield)在本申請(qǐng)中是完全飽和的酮或醛或縮 酮或縮醛的分子數(shù)與將經(jīng)受氫化的不飽和酮或醛或縮酮或縮醛的分子數(shù)的摩爾比。
[0034] 6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮是可商購(gòu)獲得的，并且是（5E，9E)-、 (5E，9Z)-、（5Z，9E)-和（5Z，9Z)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮的混合物。
[0035] 6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮可以分別根據(jù)US6, 329, 554的實(shí)施例 1 和實(shí)施例 2 來制備，并且是（5E，9E)-、（5E，9Z)-、（5Z，9E)_ 和（52,92)-6，10，14-三甲基 十五碳-5, 9-二烯-2-酮的混合物。
[0036] 步驟b)涉及從步驟a)的混合物中單獨(dú)地分離6, 10, 14-三甲基十五 碳-5, 9, 13-三烯-2-酮或6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮的（5E，9E)_異構(gòu)體 和/或（5Z，9Z)_異構(gòu)體。
[0037] 步驟b)中的這種異構(gòu)體分離可以不同的方式進(jìn)行。第一種可能是通過色譜法來 分離。另一種優(yōu)選的分離方式是通過蒸餾在步驟b)中來進(jìn)行異構(gòu)體的分離。所述分離由 于所述異構(gòu)體具有不同沸點(diǎn)而成為可能。為了最小化異構(gòu)體的熱降解，可取的是在減壓下 通過蒸餾柱來進(jìn)行蒸餾。
[0038] 由于待分離的異構(gòu)體具有不同的沸點(diǎn)（參見表1)，因此異構(gòu)體可通過蒸餾來分 離。通過使用特定的蒸餾技術(shù)和設(shè)備，可從混合物中特定地分離EE異構(gòu)體和ZZ異構(gòu)體。
[00391
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種以多步合成的方式由6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮或 6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮制備（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮的 方法，其包括以下步驟： a) 提供（5E，9E)-、（5E，9Z)-、（5Z，9E)-和（5Z，9Z)-6，10，14-三甲基十五 碳-5,9，13-三烯-2-酮的混合物或（5E，9E)-、（5E，9Z)-、（5Z，9E)-和（5Z，9Z)-6，10，14-三 甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮的混合物； b) 將6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮或6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二 烯-2-酮的所述（5E，9E)-異構(gòu)體和/或所述（5Z，9Z)-異構(gòu)體從步驟a)的所述混合物分 離； c) 在手性銥絡(luò)合物的存在下使用分子氫進(jìn)行不對(duì)稱氫化并且生成 (6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：在步驟c)之前進(jìn)行步驟c。） ca)形成步驟b)中分離的6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮或6, 10, 14-三 甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮的異構(gòu)體的縮酮； 并且在步驟c)中，6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮或6, 10, 14-三甲基 十五碳-5, 9-二烯-2-酮的所述縮酮被不對(duì)稱氫化，并且在所述不對(duì)稱氫化后，經(jīng)氫化的縮 酮被水解成酮并且生成（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2