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3,5,n-三羥基烷酰胺及其衍生物、及其制造方法與用圖

文檔序號:8531409閱讀:719來源:國知局
3,5,n-三羥基烷酰胺及其衍生物、及其制造方法與用圖
【專利說明】3, 5,N-三羥基烷酰胺及其衍生物、及其制造方法與用途
【背景技術】
[0001] 在組蛋白的賴氨酸殘基上進行乙?;揎棔斐扇旧|(zhì)結構松散,此種 修飾也讓各種轉譯因子得以結合至啟動子上而活化目標基因。另一方面,去乙酰 化修飾則會使染色質(zhì)結構變得緊實,進而使轉譯活性失活(Jenuwein,T. &A11is,C. D.Science2001,293,1074.)。組蛋白的乙酰化和去乙?;潭仁怯山M蛋白乙酰轉 移酶(HATs)和組蛋白去乙醜酶(HDACs)所調(diào)控(Peserico,A. &Simone,C.J.Biomed. Biotechnol. 2011,371832.)。在包含骨髓瘤和各種固態(tài)腫瘤在內(nèi)的多種人類癌細胞上,都 發(fā)現(xiàn)高量的組蛋白去乙酰酶(Witt, 0?etal.CancerLett. 2009, 277, 8.)。組蛋白去乙酰酶 與一些致癌基因的結合蛋白或與一些抑制性的轉譯因子互相結合導致抑瘤基因被持續(xù)性 的抑制(Bolden,J.E.etal.NatureRev.DrugDiscovery2006,5,769.)。也因此,組蛋白 去乙酰酶是一種潛在可用于癌癥治療的標的物。組蛋白去乙酰酶的抑制劑被分類成四群: 短鏈脂肪酸、輕胺酸、環(huán)四肽和苯甲酰胺(Bolden,J.E.etal.NatureRev.DrugDiscovery 2006,5,769.)。當中,含羥胺酸根的抑制劑如曲古抑菌素A(trich〇statinA,TSA)和 1,8_辛二酰基苯胺輕胺酸(suberoylanalidehydroxamicacid,SAHA)表現(xiàn)出最強的抑制 效果。
[0002] 司他?。⊿tatin)類藥物可透過抑制膽固醇生合成的速率限制酶(S卩,3-羥 基-3-甲基戊二?;o酶A(HMG-CoA)還原酶(HMGR))而降低血清膽固醇含量。此 抑制效果可有效降低心血管疾病、腦和血管病變的發(fā)生率,并可有效預防心血管疾 ?。╟ardiovasculardisease,CVD) (Ward,M.M.FlOOOMedicineReports2009, 1,35. Kapur,N.K.ExpertRev.Cardiovasc.Ther. 2007, 5, 161.)。在心血管疾病的預防上,已知 司他汀類藥物乃是安全且有效的,而且在一些臨床觀察和臨床前隨機對照研宄里,也發(fā)現(xiàn) 司他汀類藥物可用來預防癌癥(Hawk,E. &Viner,J.L.NewEngl.J.Med. 2005, 352, 2238.) 〇 在活體外細胞增生與活體類異種動物移植研宄模式中,也發(fā)現(xiàn)司他汀類藥物具有抗癌活性 (Lin,Y.C.etal.CancerRes. 2008, 68, 2375.) 〇
[0003] 在數(shù)個臨床前研宄和臨床試驗里,已知合并使用組蛋白去乙酰酶抑制劑與細胞毒 性藥物或抗癌藥物具有改善癌癥治療的效果(Lane,A.A. &Chabner,B.A.J.Clin.Oncology 2009, 27, 5459.) 〇
[0004]HDACs為一種潛在的癌癥治療標的物,至于司他汀則可抑制3-羥基-3-甲基戊二 酰基輔酶A還原酶(HMGR)而達到降低血清膽固醇含量的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所公開內(nèi)容是肇因于意外發(fā)現(xiàn)某些特定己羥胺酸衍生物(如,分別對應化 合物1、2和5的Lova-HA、Simva-HA和Atorva-HA)可透過抑制HDAC及/或HMGR的活性, 而能有效地癌抑制細胞生長,也較洛伐他?。╨ovastatin)、曲古抑菌素A(trichostatinA) 和1,8_辛二?;桨妨u胺酸(SAHA)毒性更低。除此之外,也發(fā)現(xiàn)在缺氧狀態(tài)下,己羥胺酸 衍生物不會誘發(fā)出抗藥性。因此,可將這些己羥胺酸衍生物用來治療癌癥,以及其它與HDAC 及/或HMGR相關的疾病上。
[0006] 就一方面而言,本發(fā)明公開一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類:
[0007]
[0008] 其中:
【主權項】
1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類: 其中:
η是O或1 ; =代表一單鍵或一雙鍵;X是碳原子; Y,Z和U分別是碳原子或氮原子;前提是,當Y是碳原子時,Z和U皆是氮原子,且連接 C6和C7的化學鍵是一個雙鍵; R1,R2, R3, R4, R5,和R6是分別選自于由無、氫原子、C η烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷 基、漠烷基、鵬烷基、全氣烷基、芳香基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)條基、芳烷基、芳條基、芳炔基、雜 芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環(huán)基、?;?、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、 酰胺基、胺甲?;?、和磺酰胺基所組成的物質(zhì)群中;且 R3可非必要地與R2或R4相連以形成碳環(huán)或雜環(huán)。
2. 如權利要求1所述的化合物,其特征在于,該化合物是一種具有式(III)結構的5, 氮-二羥基烷酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類: 其中:
R1是選自由C K烷基、條基、炔基、氣烷基、氣烷基、漠烷基、鵬烷基、全氣烷基、芳香基、 雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環(huán)基、 ?;?、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲?;?、及磺酰胺基所組成 的物質(zhì)群中; R7是選自由氫原子、?;?、C η烷基、烯基、炔基和芳烷基所組成的物質(zhì)群中;且 R8是選自于氫原子、甲基和羥基所組成的物質(zhì)群中。
3. 如權利要求2所述的化合物,其特征在于,該化合物是任一選自于如下物質(zhì)群的化 合物或其藥學上可接受的鹽類;
其中: R1是選自于C κ烷基、條基、炔基、氣烷基、氣烷基、漠烷基、鵬烷基、全氣烷基、芳香基、 雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環(huán)基、 ?;?、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所組成 的物質(zhì)群中。
4. 如權利要求3所述的化合物,其特征在于,該化合物是一種3, 5,氮-三羥基烷酰胺 衍生物,是選自于如下所組成的物質(zhì)群中:
或其藥學上可接受的鹽類。
5. 如權利要求3所述的化合物,其特征在于,該化合物是一種3-氧-(對-甲氧基苯甲 基)衍生物,是選自于如下所組成的物質(zhì)群中:
或其藥學上可接受的鹽類。
6.如權利要求1所述的化合物,其特征在于,該化合物是任一具有式(V)、(VII),或 (VIII)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽類:
其中, R1是選自于C K烷基、條基、炔基、氣烷基、氣烷基、漠烷基、鵬烷基、全氣烷基、芳香基、 雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環(huán)基、 ?;?、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲?;?、及磺酰胺基所組成 的物質(zhì)群中。
7. 如權利要求6所述的化合物,其特征在于,該化合物是一種3, 5,氮-三羥基-6-烯 酰胺衍生物,是選自于如下所組成的物質(zhì)群中:
或其藥學上可接受的鹽類。
8. 如權利要求6所述的化合物,其特征在于,該化合物是一種對-甲氧基苯甲基衍生
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