雜環(huán)酰胺衍生物和含有其的藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有瞬時受體電位銷蛋白1(TransientReceptorPotential Ankyrin1) (TRPA1)詰抗劑活性的新型雜環(huán)酰胺化合物和含有該化合物的藥物組合物、以 及可用于與TRPA1相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療的藥劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 瞬時受體電位錨蛋白1 (TRPA1)是屬于瞬時受體電位（TRP)通道超家族的非選擇 性陽離子通道。與其它的TRP通道家族同樣地形成具有6個穿膜結(jié)構(gòu)域、包含4個亞基的 四聚體。TRPA1是配體依賴性離子通道，通過配體的結(jié)合引起結(jié)構(gòu)變化。藉此，通道打開， 將鈣離子、鈉離子等陽離子流入細(xì)胞內(nèi)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位。作為TRPA1的配體，已知有刺 激性的天然物(例如：異硫氰酸烯丙酯（AITC)、肉桂醛等)、環(huán)境刺激物(例如：福爾馬林、丙 烯醛等)、內(nèi)源性物質(zhì)（例：4_羥基壬烯醛等)等(非專利文獻(xiàn)1~3)。此外，還已知通過冷刺 激、細(xì)胞內(nèi)Ca2+等也會活化(非專利文獻(xiàn)1 )。AITC、肉桂醛等許多配體與位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的N 末端的半胱氨酸殘基和賴氨酸殘基形成共價鍵，使通道活化(非專利文獻(xiàn)2)。此外，認(rèn)為細(xì) 胞內(nèi)Ca2+與N末端的EF手型結(jié)構(gòu)域結(jié)合而打開通道(非專利文獻(xiàn)4)。據(jù)報道TRPA1在脊 髄神經(jīng)、迷走神經(jīng)、三叉神經(jīng)等感覺神經(jīng)有高表達(dá)。另外據(jù)報道TRPA1與TRPV1、降鈣素基因 相關(guān)肽（CGRP)和P物質(zhì)等感覺?疼痛相關(guān)標(biāo)志物共表達(dá)(非專利文獻(xiàn)5~7)。因此，認(rèn)為 在通過各種刺激將感覺神經(jīng)中存在的TRPA1活化時，則發(fā)生通道的打開?細(xì)胞膜的去極化， 自神經(jīng)末梢游離出神經(jīng)肽（CGRP、P物質(zhì))，從而傳導(dǎo)痛覺等感覺。
[0003]實際上，據(jù)報道在疼痛模型中，通過利用基因特異性反義法的TRPA1的基因抑制， 改善了由炎癥和神經(jīng)損傷誘發(fā)的痛覺過敏(非專利文獻(xiàn)8)。此外，據(jù)報道TRPA1基因敲除小 鼠中，由福爾馬林誘發(fā)的疼痛行為會消失(非專利文獻(xiàn)9)?；谝陨蟽?nèi)容，認(rèn)為TRPA1在痛 覺傳導(dǎo)中起著重要的作用，因為被期待作為傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛等疼痛相關(guān)疾病的治 療標(biāo)靶。
[0004] 此外，已知TRPA1在透射于食道、胃、結(jié)腸等消化道的傳入感覺神經(jīng)中表現(xiàn)出高表 達(dá)。據(jù)報道，通過TRPA1的抑制，胃的伸展所致的痛覺反應(yīng)降低（非專利文獻(xiàn)10)、由AITC、 2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS)引發(fā)的結(jié)腸痛覺過敏在TRPA1基因敲除小鼠中變?yōu)檎?非專 利文獻(xiàn)11)。以上暗示了TRPA1在消化道的感覺?痛覺傳導(dǎo)中起著重要的作用，期待對于功 能性胃腸病、腸易激綜合征、反流性食管炎、炎癥性腸?。肆_恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺 炎等消化系統(tǒng)疾病的治療也有效。
[0005] 進(jìn)而，TRPA1在檢測氣管中的侵害性物質(zhì)方面也起著重要的作用。0VA模型中，據(jù) 報道通過TRPA1基因敲除，氣管的炎癥得到抑制(非專利文獻(xiàn)12)。因此，認(rèn)為TRPA1的拮抗 在哮喘、慢性咳嗽、C0PD等肺疾病中也有用。
[0006]另外，作為TRPA1的相關(guān)疾病，還已知瘙癢癥、特應(yīng)性皮炎、燒傷等皮膚疾?。ǚ菍?利文獻(xiàn)13、14)、燒傷、骨關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病(非專利文獻(xiàn)15)、膀胱過動癥?排尿異常?膀 胱炎等膀胱疾病(非專利文獻(xiàn)16)、抗癌劑誘發(fā)神經(jīng)障礙等神經(jīng)疾病(非專利文獻(xiàn)17)等。如 此，調(diào)節(jié)TRPA1的功能的化合物具有許多產(chǎn)業(yè)上和治療上的有用性。特別是拮抗TRPA1的化 合物，被強(qiáng)烈期待作為針對人的疼痛疾病、消化系統(tǒng)疾病、肺疾病、皮膚疾病、炎癥性疾病、 膀胱疾病和神經(jīng)疾病的新型治療藥物。
[0007] 作為TRPA1拮抗劑，報道有下式的化合物(專利文獻(xiàn)1)。
[0008][化1]
【主權(quán)項】
1.藥物，其包含式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [化1]
式中， Ar表示可具有1~4個取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4個取代基的C i_9雜芳基； Y表示-C (Ryl) (Ry2)_或單鍵； Z表示-C (Rzl) (Rz2)-、氧原子、硫原子或單鍵； η表示O或1 ; m表示O或1 ; 其中，n + m < 1 ; 部分結(jié)構(gòu)（1) [化2]
表示可具有1~4個取代基的亞苯基、可具有1~3個取代基的含有1~3個選自氧 原子、氮原子和硫原子中的任意雜原子的5元或6元的雜芳香環(huán)的二價基團(tuán)； 部分結(jié)構(gòu)（2) [化3]
表示可具有1~4個取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4個取代基的C g雜芳基； 1^表不氛原子、C ^烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、鹵代C ^烷基、環(huán)狀C 3_6烷基、或被環(huán)狀 C3_6烷基取代的C H烷基； 馬和R 3相同或不同，各自表示氫原子、C H烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基； R4~R8, Ryl~Ry2, Rzl和Rz2相同或不同，各自表示氫原子、Cp6烷基、C2_6烯基、C 2_6 炔基、鹵代CV6烷基、C i_6烷氧基、羥基、鹵代C i_6烷氧基、氣基、經(jīng)C i_6烷基單或>取代的氣 基、或鹵代基； 相鄰的碳原子上的各R4~R8, Ryi~Ry2, Rzi或Rz2可以一起形成雙鍵和/或環(huán)； 同一碳原子上的各1?5和R6, &和R8, Ryl和Ry2,或Rzl和Rz2可以一起形成環(huán)； Rxl~Rx4相同或不同，各自表示氫原子、Cp6烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基，被羥基取代的 CV6烷基、被氨基取代的C η烷基、被經(jīng)C η烷基單或二取代的氨基取代的C η烷基； 同一碳原子上的各Rxl和Rx2、或Rx3和Rx4可以一起形成環(huán)。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物，其中，Y和/或Z為單鍵。
3. 權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中，所述式（I)中， Ar為可具有1個或2個取代基的苯基或可具有1個或2個取代基的5或6元的單環(huán)式 雜芳基。
4. 權(quán)利要求1~3中任一項所述的藥物，其中，所述式（I)中， 部分結(jié)構(gòu)（1)是可具有1~3個取代基的亞苯基和可具有1~3個取代基的吡啶環(huán)的 二價基團(tuán)中的任一者。
5. 權(quán)利要求1~3中任一項所述的藥物，其中，所述式（I)中， 部分結(jié)構(gòu)（1)是 [化4]
上述結(jié)構(gòu)中，Ra1表示氫原子或取代基。
6. 權(quán)利要求1~5中任一項所述的藥物，其中，所述式（I)中， 部分結(jié)構(gòu)（2)是可具有1~3個取代基的苯基和各自可具有1~3個取代基的吡啶基、 喹啉基或異喹啉基中的任一者。
7. 權(quán)利要求1~6中任一項所述的藥物，其中，所述式（I)中， η = 0〇
8. 權(quán)利要求1~7中任一項所述的藥物，其中，所述式（I)中， R2和R3是氫原子。
9. 權(quán)利要求1~8中任一項所述的藥物，其中，所述式（I)中， 部分結(jié)構(gòu)（2)是可具有取代基的苯基或可具有取代基的吡啶基。
10. 權(quán)利要求1~9中任一項所述的藥物，其是TRPAl拮抗劑。
11. 權(quán)利要求10所述的藥物，其用于與TRPAl相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療。
12. 權(quán)利要求11所述的藥物，其中，與TRPAl相關(guān)的疾病是選自疼痛相關(guān)疾病、炎癥性 疾病、消化系統(tǒng)疾病、肺疾病、膀胱疾病、皮膚疾病和神經(jīng)疾病中的疾病。
13. 權(quán)利要求11所述的藥物，其中，與TRPAl相關(guān)的疾病是選自慢性疼痛、急性疼痛、哮 喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃腸病、反流性食管炎、炎癥性腸病和瘙癢癥中的疾病。
14. 式（IA)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [化5]
式中， Ar表示可具有1~4個取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4個取代基的C i_9雜芳基； Y表示-C (Ryl) (Ry2)_或單鍵； Z表示-C (Rzl) (Rz2)-、氧原子、硫原子或單鍵； η表示O或1 ; m表示O或1 ;
其中，n + m < 1 ; 部分結(jié)構(gòu)（1) [化6] 表示可具有1~4個取代基的亞苯基、可具有1~3個取代基的含有1~3個選自氧 原子、氮原子和硫原子中的任意雜原子的5元或6元的雜芳香環(huán)的二價基團(tuán)； 部分結(jié)構(gòu)（2) [化7]
表示可具有1~4個取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4個取代基的C g雜芳基； 1^表不氛原子、C ^烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、鹵代C ^烷基、環(huán)狀C 3_6烷基、或被環(huán)狀 C3_6烷基取代的C H烷基； 馬和R 3相同或不同，各自表示氫原子、C H烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基； R4~R8, Ryl~Ry2, Rzl和Rz2相同或不同，各自表示氫原子、Cp6烷基、C2_6烯基、C 2_6 炔基、鹵代CV6烷基、C i_6烷氧基、羥基、鹵代C