受體拮抗劑的吲哚羧酰胺衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明系關(guān)于式（I)的吲哚羧酰胺衍生物及其用作藥物的用途。本發(fā)明亦涉及的 相關(guān)態(tài)樣包括制備所述化合物的方法、含有一或多種式（I)化合物的醫(yī)藥組合物，及尤其 是其用作P2X7受體拮抗劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]P2X7受體（P2RX7)屬于P2X離子移變受體家族，其由細(xì)胞外核苷酸活化， 詳言之，由三磷酸腺苷（ATP)活化。P2RX7不同于其他P2X家族成員之處在于活 化其所需的ATP濃度較高（mM范圍）及其在延長(zhǎng)或重復(fù)刺激時(shí)能夠形成較大孔 (North,R.A. ,Physiol.Rev. 2002, 82 (4), 1013-67 ；Surprenant,A. ,Rassendren,F. 等人，Science1996,272 (5262)，735-8;Virginio，C.，MacKenzie，A.等人，工 Physiol.，1999, 519, 335-46)。P2RX7存在于許多類型的細(xì)胞上，尤其是已知涉及發(fā)炎及免 疫過(guò)程的細(xì)胞。此在末梢及CNS內(nèi)均有反映，因?yàn)橐炎C實(shí)單核細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的脂 多醣S(LPS)激活及隨后的ATP刺激可引起IL10及其他家族成員（包括IL18)的經(jīng)P2RX7 介導(dǎo)的機(jī)制的局部釋放及加工。實(shí)際上，缺乏P2X7受體的小鼠不能在LPS激活及ATP刺 激后釋放IL10，從而進(jìn)一步證明了其在此途徑中的作用（Solle，M.，Labasi，J.等人，J. Biol.Chem.，2001，276 (1)，125-32)。另外，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞排出L-選擇素、 肥大細(xì)胞脫粒及淋巴細(xì)胞的細(xì)胞凋亡皆與P2RX7刺激有關(guān)。P2RX7亦表達(dá)于上皮細(xì)胞及 內(nèi)皮細(xì)胞上（Ferrari,D.，Chiozzi，P.等人，Neuropharmacology1997, 36 (9) ,1295-301; Wiley,J.S.，Chen,J.R.等人，CibaFoundSymp. 1996, 198, 149-60 &160-5;North，R. A.，Physiol.Rev. 2002,82(4)，1013-67)。除在末梢中的作用之外，P2RX7亦可具有重要 的CNS內(nèi)神經(jīng)傳遞功能，此功能系經(jīng)由其活化突觸后及/或突觸前中樞及末梢神經(jīng)元及神 經(jīng)膠質(zhì)而達(dá)成G)euchars,S.A.，Atkinson,L.等人，J.Neurosci. 2001，21 (18)，7143-52 ; 5卩61'1&811，13.，1(〇1^1￥；[，六.等人，工他111'0(3116111.2002,81(6)，1196-211)。最近出現(xiàn)的 數(shù)據(jù)（使用原位雜交）表明，P2X7受體mRNA廣泛遍布于大鼠腦中。特定而言，所記錄 的P2X7mRNA高表達(dá)區(qū)域包括梨形皮層、海馬區(qū)、腦橋核及脊髓前角（Yu，Y.，Ugawa，S.等 人，Brain.Res. 2008, 1194, 45-55)。因此，使用P2X7離子信道阻斷劑治療多種疾病病況 存在治療合理性。此等疾病包括（但不限于）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病，諸如中風(fēng)或損 傷，以及與神經(jīng)退化及神經(jīng)發(fā)炎有關(guān)的疾病，諸如阿茲海默氏癥（Alzheimer'sdisease)、 亨廷頓氏疾?。℉untington'sdisease)、癲癇癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、急性脊髓損傷，另外 諸如腦膜炎、睡眠障礙、情緒障礙及焦慮癥，以及慢性及神經(jīng)病性及發(fā)炎性疼痛。此外，周 邊炎癥及自體免疫疾病，包括（但不限于）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、過(guò)敏性皮 炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣管高反應(yīng)性、敗血性休克、支氣管炎、絲球體腎炎、腸易激綜 合征、皮膚損傷、肺氣腫、2B型肢帶營(yíng)養(yǎng)不良、纖維化、滑膜炎痤瘡膿皰病癥候群、動(dòng)脈粥 樣硬化、燒傷、脊髓損傷、骨肥大性骨炎、克羅恩氏?。–rohn'sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、 惡性病細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移、成肌細(xì)胞白血病、糖尿病、外傷、腦膜炎、骨質(zhì)疏松癥、燒傷、缺血 性心臟病、及靜脈曲張及外傷，均為已顯示與P2Xjf道有關(guān)的實(shí)例。另外，最近報(bào)導(dǎo)提出P2RX7與慢性、發(fā)炎性及神經(jīng)病性疼痛之間存在聯(lián)系（Chessell，I.P.，Hatcher，J.P.等 人，Pain, 2005, 114 (3) ,386-96)。總體而言，此等發(fā)現(xiàn)表明P2X7受體在神經(jīng)元突觸傳遞過(guò) 程中的作用及因此P2X7拮抗劑用作治療神經(jīng)病性疼痛的新穎治療工具的潛在作用。
[0003] 考慮到上述觀測(cè)結(jié)果，極其需要可有效用于治療神經(jīng)病性疼痛、慢性發(fā)炎性疼痛、 發(fā)炎及神經(jīng)退化性病狀的P2Xjg抗劑。
[0004] 不同吲哚羧酰胺衍生物（其亦為P2X7受體拮抗劑）已揭示于WO2009/023623、W0 2009/108551 及TO2009/118175 中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 1)本發(fā)明系關(guān)于式⑴的吲哚羧酰胺衍生物，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)化合物， 其中
η表示1、2、3或4 ; R1表示氫且R2表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；（C 1-C3)烷氧 基；-NHRn;-N(CH3)2;-CN;-CONH2;(C「C 4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基氨基-羰基；未經(jīng) 取代或經(jīng)（C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的芳基；或未經(jīng)取代或經(jīng)（C1-C 4)烷基、 (C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的雜芳基；或 R1表示（C「C3)烷基或羥基-(C1-C3)烷基且R 2表示氫； R3表示氫或氟； R4表示氫或氟； R5表示氫、（C1-C4)烷基或鹵素； R6表示氫、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烷基-羰基、羥基-(C1-C 4)烷基、羥 基-(C2-C4)烷氧基、（C1-C2)烷氧基-(C 1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基-(C2-C 4)烷氧基、羥基、氨 基、硝基或鹵素； R7表示氫或（C rC3)烷基； R8表示氫、（C ^C4)烷基或羥基； R9表示氫、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷硫基、甲?；螓u素； Rici表示氟、氯、甲基、乙基、（C1-C2)氟烷基或甲氧基；及 Rn表示氫、苯甲基、（C1-C4)烷基-羰基、（C1-C 4)烷氧基-羰基或（C1-C4)烷基-磺酰 基，其未經(jīng)取代或經(jīng)羥基或（C1-C4)烷氧基-羰基單取代； 或該化合物的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其中 η表示2、3或4 ; R1表不氫； R2表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；-NHRn;-CN ;或未經(jīng)取代或經(jīng)（C rC4)烷基、（C1-C3)氟 烷基或鹵素單取代的5元或6元單環(huán)雜芳基； R3表示氫或氟； R4表示氫或氟； R5表不氫； R6表示氫、（C ^C4)烷基、（C1-C4)烷氧基或（C1-C 2)烷氧基-(C1-C4)烷基； R7表不氫； R8表不氫； R9表示氫、（C1-C4)烷基或鹵素； Rltl表示氯或甲基；及 R11表示（C1-C4)烷基-磺?；?，其未經(jīng)取代或經(jīng)羥基或（C 1-C4)烷氧基-羰基單取代； 或該化合物的鹽。
3. 如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物，其中 η表示2或3 ; 或該化合物的鹽。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物，其中 R2表示羥基；羥基-(C i-C3)烷基；-NHR11;或-CN ;及 R11表示未經(jīng)取代或經(jīng)甲氧基-羰基單取代的甲基-磺?；?；或經(jīng)羥基單取代的乙 基-磺?；?； 或該化合物的鹽。
5. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物，其中 R2表示5元或6元單環(huán)雜芳基，該基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)（C fC4)烷基、（C1-C3)氟烷基或鹵 素單取代； 或該化合物的鹽。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物，其中 R6表示（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基或（C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基； 或該化合物的鹽。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物，其中 R5、R7、R8及R9表示氫； 或該化合物的鹽。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物，其中 Riq表示氯； 或該化合物的鹽。
9. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其亦為式（I ra)化合物 其中
η表示2或3 ; R3表示氫或氟； R4表示氫或氟； R6表示（C「C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基-(C 1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、（C 1-C2) 烷氧基-(C1-C4)烷基或鹵素；及 Rltl表示氯、甲基或三氟甲基； 或該化合物的鹽。
10. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其亦為式（I HET)化合物 其中
η表示2或3 ; X表示CH或N ; R2^示氫、（C「C4)烷基、（C1-C3)氟烷基或鹵素； R3表示氫或氟； R4表示氫或氟；及 R6表示氫或（C rC4)烷基； 或該化合物的鹽。
11. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其系選自由以下組成的群： 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（(S)-I-環(huán)己基-2-羥基-乙基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（1-羥基-環(huán)己基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（1-羥基-環(huán)庚基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（4, 4-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸[(S)-1-(4, 4-二氟-環(huán)己基）-2-羥基-乙基]-酰胺； 4_氯-1-甲基-IH-吲哚-5-甲酸（1-羥基-環(huán)己基甲基）-酰胺； 4_氯-1-甲基-IH-吲哚-5-甲酸（(S)-I-環(huán)己基-2-羥基-乙基）-酰胺； 4_氯-3-甲?；?IH-吲哚-5-甲酸（(S)-I-環(huán)己基-2-羥基-乙基）-酰胺； 4_氯-3-甲酰基-IH-吲哚-5-甲酸（1-羥基-環(huán)己基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（1-環(huán)庚基-2-羥基-乙基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基）-環(huán)己基甲基]-酰胺； 4-