用于治療癌癥、病毒感染和肺病的新型吲哚衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及吲哚衍生物以及它們在治療中的應(yīng)用，尤其是治療癌癥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 細胞分裂是高度動態(tài)的過程，其取決于有絲分裂過程中有絲分裂紡錘體微管（MT) 與染色體的適當(dāng)?shù)南嗷プ饔谩Ｓ捎谟薪z分裂的動態(tài)特性，涉及該過程的蛋白是抑制劑研發(fā) 中的首要靶點，所述抑制劑可用作具有潛在化療價值的抗有絲分裂劑。
[0003]目前，用于癌癥化療的許多抗癌藥物是抗有絲分裂劑，例如紫杉烷類（紫杉醇、多 西他賽），其靶向微管蛋白，所述微管蛋白是聚合有絲分裂微管和/或長春花生物堿（例如 長春瑞濱或長春堿）的基本組成。
[0004] 其他抗癌藥物是烷化劑（例如順鉑）、DNA嵌入劑（例如多柔比星）、拓撲異構(gòu)酶I 或II抑制劑（分別例如喜樹堿和依托泊甙）和RNA/DNA抗代謝物（例如5-氟尿嘧啶）。
[0005] 除了針對MT組裝/動力學(xué)的抑制劑以及靶向有絲分裂激酶的抑制劑之外，已經(jīng)出 現(xiàn)了一類新的靶點，即基于驅(qū)動蛋白的動力蛋白。
[0006] 驅(qū)動蛋白是使用ATP水解自由能來驅(qū)動細胞內(nèi)運動并影響細胞骨架結(jié)構(gòu)的蛋白 (R.D.Vale和R.J.Fletterick，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol. 13, 745-777 (1997))。這個家族 的多于90個成員是已知的。特別地，人細胞中的RNAi篩選已鑒定了這類驅(qū)動蛋白超家族 中至少12個不同成員，它們積極地參與到細胞分裂中。
[0007] 因此，所述驅(qū)動蛋白超家族的多個成員在有絲分裂中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且它們中 的一些，例如MKlp2 (也被稱為KIF20A/RAB6KIFL/Rab驅(qū)動蛋白-6,蛋白編號NP_005724)， 對于胞質(zhì)分裂，尤其是對于實現(xiàn)卵裂溝和紡錘中央?yún)^(qū)（spindlemidzone)的形成是必不可 少的。胞質(zhì)分裂標(biāo)志著有絲分裂和細胞周期的最后一步，導(dǎo)致生成兩個具有一整套染色體 和胞質(zhì)細胞器的子細胞。
[0008] 胞質(zhì)分裂的許多步驟，從卵裂溝和紡錘中央?yún)^(qū)的形成到將蛋白轉(zhuǎn)運到細胞分裂平 面以及卵裂溝內(nèi)移被認為是依賴于所述驅(qū)動蛋白超家族不同成員的功能，其包括有絲分 裂-驅(qū)動蛋白樣-蛋白-l(MKlpl)和-2(MKlp2)、M-期-磷蛋白-l(MPPl)、人KIF4A(及與 其非常相近，具有99%同一性的同源KIF4B，它倆都是驅(qū)動蛋白-4家族）和KIF14。另一蛋 白是Eg5 (也稱為KSP)，其驅(qū)動體外微管的運動。
[0009] 驅(qū)動蛋白抑制劑已經(jīng)被報道（R.Sakowicz等人，Science280,292-295(1998))或 公開，尤其是在US6, 489, 134和US6, 890, 933中，但是該抑制劑對MKlp2未顯示出潛在效 力。
[0010] 已經(jīng)顯示，MKlp2對正常卵裂溝內(nèi)移和胞質(zhì)分裂是必不可少的。MKlp2被siRNA耗 盡形成雙核細胞（KTaniuchi等人.癌癥Research65,105-112(2005))JKlp2還被確定為 溶酶體穩(wěn)定性和人癌細胞存活所必需的細胞骨架相關(guān)蛋白（L.Groth-Pedersen等人.PLoS One. 7 (10)，e45381 (2012))。因此，其構(gòu)成了研發(fā)對抗癌癥或與不受控和/或異常細胞生長 有關(guān)的疾病的新型治療策略的新靶點。
[0011] 目前缺乏對這類驅(qū)動蛋白家族成員的有效抑制劑，其可用作抗癌藥物且抗MKlp2 活性對其的特異性足以預(yù)防非靶標(biāo)（offtarget)毒性。
[0012] 驅(qū)動蛋白抑制劑在HIV感染治療中的用途已在專利申請EP2 455 456中被報 道。此外，有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑還用于治療肺病，尤其是肺動脈高壓，如專利申請W0 2012/009097 中所述。
[0013] 本發(fā)明人已證明，一些吲噪衍生物是在出版物S.Tcherniuk等人（Angew.Chem. Int. 49,8228-8231(2010))和專利申請WO2010/15021中的lMKlp2的選擇性抑制劑。但 是，替代的或改進的抑制劑還是非常有用的且必要的。新一代胞質(zhì)分裂抑制劑尤其可用于 治療癌癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明涉及式（I)化合物：
[0015]
[0016] 其中：
【主權(quán)項】
1.式⑴化合物： 其中：
-X代表氮原子、C-CN單元或N+-0-單元，優(yōu)選地為氮原子或C-CN單元； -RdP R /是：一個為H而另一個表示鹵素或（C1-C6)烷氧基，其任選地被羧基或一 個-NR11R1^元取代，其中R n和R 12代表H、（C「C6)烷基，或R11和R 12-起形成3-至7-元 環(huán)，其任選地被一或多個雜原子間斷，優(yōu)選地為（C1-C3)烷氧基； -R2代表： 基團（C1-C6)烷氧基、（C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、（C 1-C6)烷基-芳基氧 基、（C1-C6)烷基-雜芳基氧基，所述基團任選地被至少一個鹵素取代；或基團硫代-(C 1-C6) 烷基、硫代-芳基、硫代-雜芳基、硫代-(C1-C6)烷基-芳基或硫代-(C1-C 6)-烷基-雜芳 基，所述基團任選地被至少一個鹵素或（C1-C6)烷氧基取代， -NR4R5單元、O-(C「C6)烷基-NR4R 5單元或S-(C「C6)烷基-NR4R5單元，其中R 4和R 5 代表H、（C1-C6)烷基，或1?4和R 5-起形成3-至7-元環(huán)，其任選地被一或多個雜原子間斷， 前提是&和R 5中至少一個不為H， NHCOR6單元，其中R6代表（C ^C6)烷基， 芳基或雜芳基，其任選地被至少一個鹵素、三氟甲基或（C1-C3)烷氧基取代，或 鹵素， 前提是如果札或!?/是（C1-C3)烷氧基，那么R2不為鹵素；且 -R3代表氫、（C1-C3)烷基、（C1-C 3)烷氧基或鹵素，優(yōu)選氟； 及式（I)化合物的前藥，其中，所述吲哚核的氮原子被選自以下的基團所取代：〇?7和 CO2R7基團，其中R7代表： -(C1-C6)烷基，其任選地被至少一個以下基團取代：羥基、（C1-C 6)烷基氧基、其中η為 1〈η〈6的（C1-C6)n聚烷氧基、磷酸或焦磷酸及其鹽或（C 1-C3)烷基酯、R8基團、-NHCO2R8單元、 COR8基團或CO2R8基團，其中R 8為： -(C1-C6)烷基， -芳基、（C1-C6)烷基芳基或雜芳基， -NR9Rltl單元，其中1?9和R 1Q代表氫、（C「C6)烷基，或馬和R 1Q-起形成3-至7-元環(huán)， 其任選地被一或多個雜原子間斷，且任選地，所述環(huán)被至少一個（C1-C6)烷基取代； -NH-NR9Rltl單元，其中R 9和R 1Q如上文所定義；或 -飽和雜環(huán)或雜芳基； 或式（I)化合物的一種藥學(xué)上可接受的鹽； 前提是所述化合物不為⑵-3-(4-乙氧基吡啶-3-基）-2-(5-甲氧基-IH-吲 噪_3_基）-丙稀腈。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式（Ia):
其中X、V R1'、R2、R3、R4、馬和R 6如權(quán)利要求1所定義， 或其如權(quán)利要求1所定義的前藥。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式（Ib):
其中X、V R1'、R2、R3、R4、馬和R 6如權(quán)利要求1所定義， 或其如權(quán)利要求1所定義的前藥。
4. 權(quán)利要求1-3的化合物，其中R/為H。
5. 權(quán)利要求1-4的化合物，其中R1代表選自溴和氯的鹵素。
6. 權(quán)利要求1-3的化合物，其中R H。
7. 權(quán)利要求1-3和6的化合物，其中R /為選自以下的鹵素：溴、氯或氟。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R2代表： 基團（C1-C6)烷氧基或苯氧基，所述基團任選地被至少一個鹵素取代； 鹵素； R4-N-R5單元或S- (C「C6)烷基-NR4R5單元，其中R 4和R 5代表H或（C「C6)烷基，前 提是&和R 5中至少一個不為H， NHCOR6單元，其中R6代表（C ^C6)烷基， 基團硫代-(C1-C6)烷基、硫代-芳基、硫代-雜芳基、硫代-(C1-C 6)烷基-芳基，所述 基團任選地被至少一個鹵素或（C1-C6)烷氧基取代； 芳基基團，其任選地被至少一個鹵素或三氟甲基取代；或 雜芳基基團。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中R2代表： 基團（C1-C6)烷氧基，其選自：甲氧基、乙氧基和異丙氧基，或苯氧基，其任選地被氟， 例如三氟甲基取代； 鹵素，其選自：氟和氯， R4-N-R5單元或S-(C「C6)烷基-NR4R 5單元，其中R4和R5代表甲基或乙基； NHCOR6單元，其中R6代表叔丁基； 基團，其選自：硫代-甲基、硫代-乙基、硫代-芐基、硫代-吡啶基和硫代-苯基，其 任選地被至少一個氟或三氟甲基取代； 苯基，其任選地被至少一個溴或三氟甲基取代；或 雜芳基，其選自：呋喃基或三唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中所述化合物選自： -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-氯吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-氯吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(E) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-(二甲基氨基）吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-二甲基氨基）吡啶-3-基）-丙烯腈，鹽酸鹽； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-(二甲基氨基）吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(E) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-苯氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-苯氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-乙氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-異丙氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z)-2-(5-溴-I