雜芳基衍生物和其用圖
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年11月9日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/724,337的權(quán)益，所述 臨時(shí)申請的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及抗皰疾化合物和其針對皰原蟲（Plasmodium)屬原生動(dòng)物（包括抗藥 性瘧原蟲株）的用途。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的組合物和用于制造所述化合物的方 法。
【背景技術(shù)】
[0004] 瘧疾是由瘧原蟲屬原生動(dòng)物造成的感染性發(fā)熱性疾病，所述瘧原蟲屬原生動(dòng)物 寄生在紅血細(xì)胞中，并且通過瘧蚊（Anophele)屬受感染蚊子的叮咬傳播。所述疾病的特 征在于以一定間隔時(shí)間發(fā)生的發(fā)冷、發(fā)熱和盜汗的發(fā)作，所述間隔時(shí)間取決于新一代寄生 蟲在體內(nèi)發(fā)育所需的時(shí)間。從急性發(fā)作恢復(fù)后，所述疾病傾向于變成慢性的，偶有復(fù)發(fā)。 存在四種人類物種，惡性皰原蟲（Plasmodiumfalciparum/P.falciparum)、間日皰原蟲 (Plasmodiumvivax/P.vivax)、三曰癥原蟲（Plasmodiummalariae/P.malariae)和卵形癥 原蟲（Plasmodiumovale/P.ovale) 〇
[0005] 在各種形式的人類瘧疾中，由惡性瘧原蟲引起的瘧疾的特征在于嚴(yán)重的全身癥 狀，有時(shí)甚至導(dǎo)致死亡，它是造成人類死亡率中的大多數(shù)病例的原因。惡性瘧原蟲是危險(xiǎn) 的，不僅因?yàn)樗t血細(xì)胞的血紅蛋白，而且還因?yàn)樗淖兞怂鶙⒓?xì)胞的粘附特性， 這造成所述細(xì)胞粘到血管壁上。當(dāng)受感染的血細(xì)胞粘到血管上從而阻塞血液流動(dòng)時(shí)，這 變得危險(xiǎn)。所述疾病在世界上的熱帶和亞熱帶地區(qū)普遍存在，包括巴西的亞馬遜地區(qū)、東 部和南部非洲以及東南亞地區(qū)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2011年世界瘧疾報(bào)告，在2010年有 216, 000, 000例瘧疾，并且其中81 %在WHO非洲區(qū)。在2010年估計(jì)有655, 000例瘧疾有關(guān) 的死亡，其中86%的受害者是5歲以下的兒童。
[0006] 在整個(gè)近代史中，已經(jīng)用多種藥物來治療瘧疾，包括藥物的組合。然而，抗藥性瘧 疾菌株的出現(xiàn)已成為瘧疾治療中的顯著問題。WHO建議青蒿素（artemisinin)與其它種類 的抗瘧疾藥組合（基于青蒿素的組合療法（ACT))作為由惡性瘧原蟲引起的瘧疾的一線治 療。2009年在柬埔寨-泰國邊境證實(shí)出現(xiàn)并且在緬甸和越南的部分地區(qū)疑似出現(xiàn)抗青蒿素 的惡性瘧原蟲，這凸顯了對于新穎化學(xué)類別的新型瘧疾藥物的迫切需要。
[0007]因?yàn)锽urckhalter的原始工作（Burckhalter,J.H?等，J.Am.Chem.Soc.(美國化 學(xué)會(huì)志），1946,68, 1894-1901 ;和J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會(huì)志），1948,70, 1363-1373)， 已廣泛地研宄氨基烷基苯酚作為抗瘧疾藥（參見Wiselogle，F(xiàn).Y.編；Surveyof AntimalarialDrugs(抗痕疾藥物的調(diào)查），1941-1945，第I和II卷，EdwardsBros.，Ann Arbor,Mich.;和Duncan,W.G?等，J.Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志），1969, 12, 711-712)。 原始的a-(二烷基氨基）-鄰甲酚模板的優(yōu)化導(dǎo)致鑒定到WR-194, 965 (Schmidt，L. H?等，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物劑和化學(xué)療 法），1978, 14, 672-679 ;Peters，W?等，AnnalsofTropicalMedicine&Parasitology(熱 帶醫(yī)學(xué)與寄生蟲學(xué)紀(jì)事），1984, 78, 561-565,和1984, 78, 567-579)，其在人類臨床試驗(yàn) 中進(jìn)行剖析（Karle，J.M?等，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物劑 和化學(xué)療法），1988, 32, 540-546)。進(jìn)一步的修飾包括向氨基烷基苯酚模板添加已知 的抗瘧疾4-氨基喹啉部分并導(dǎo)致鑒定出抗瘧疾化合物，例如阿莫地喹（Amodiaquine) (Burckhalter,J.H?等，J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會(huì)志），1948, 70, 1363-1373)和替布喹 (Tebuquine) (Werbel,L.M?等，J.Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志），1986, 29, 924-939)。最近， 已經(jīng)報(bào)道了具有抗瘧疾活性的3, 5-二取代-2-氨基烷基苯酚（2009年9月15日發(fā)布的美 國專利No. 7, 589, 127;和Powles，M.A?等，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗 微生物劑和化學(xué)療法），2012, 56, 2414-2419)。
[0008] 仍然需要具有卓越的效能、針對抗藥性菌株的高活性和良好安全性概況的新型抗 瘧疾化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及用于治療瘧疾（包括抗藥性瘧疾）的化合物和組合物。本發(fā)明的化 合物是在體外和體內(nèi)針對造成瘧疾的傳染物瘧原蟲屬原生動(dòng)物（惡性瘧原蟲、伯氏瘧原蟲 (P.bergei)等）有效的抗原生動(dòng)物劑。
[0010] 本發(fā)明是針對式I和式II的化合物：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I或式II的化合物或其可藥用鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體： 其中：
R1是任選地被1、2或3個(gè)R 5取代的通過雜芳基環(huán)的碳原子連接的雜芳基； A、B和D獨(dú)立地是CH、CR2或N，其條件是A、B或D中的至少一個(gè)是CR2; 各R2獨(dú)立地是C η。烷基，C η。齒烷基，齒基，氰基，C 3_1Q環(huán)烷基，-SO 2(^_6烷基，任選地被 1、2或3個(gè)R5取代的C 6_1(|芳基，或任選地被1、2或3個(gè)R 5取代的通過雜芳基環(huán)的碳原子連 接的雜芳基； R3和R 3a獨(dú)立地是氫、C η。烷基、C 烷基或C 3_1Q環(huán)烷基； R4和R 43獨(dú)立地是氣、C 烷基、C 烷基、C 3_1(|環(huán)烷基、C 亞烷基C (!環(huán)烷基或 CV1。亞烷基NR 7R7a，其中R7和R 73獨(dú)立地是H或C ^ici烷基；或 R4和1?43與其所連接的氮一起形成具有4至7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中一個(gè)碳環(huán)原子可任 選地被NR6、0、S或SO2代替，并且其中任何碳環(huán)原子可任選地被C η烷基、C η鹵烷基、C η 烷氧基或C3_1(l環(huán)烷基取代； 各R5獨(dú)立地是[if基、氛基、羥基、C 烷基、C [if烷基、C 烷氧基、C [if烷氧基、 〇3-1。環(huán)烷基、C HCl環(huán)烷氧基、氣基、C HCI烷基氣基、C Htl二烷基氣基、C 3_1(!環(huán)烷基氣基、啦略燒 基、C1M烷基磺酰基、氨磺?；?、C Htl烷基氨磺?；駽 Htl二烷基氨磺酰基；和 R6是C U烷基、C 烷基、C 3_1Q環(huán)烷基或乙?；?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和D是CH，并且B是CR 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R 3和R 33是H。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是叔丁基并且R43是H。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中： R2是叔丁基，任選地被1、2或3個(gè)R 5取代的C 6_1(|芳基，或任選地被1、2或3個(gè)R5基團(tuán) 取代的通過雜芳基環(huán)的碳原子連接的雜芳基。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是叔丁基。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1是任選地被1、2或3個(gè)R 5取 代的通過雜芳基環(huán)的碳原子連接的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1是各自任選地被1、2或3個(gè) R5取代的噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吡唑基。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中： A和D是CH，并且B是CR2; R3和 R 33是 H ; R4是叔丁基并且R 43是H ; R2是叔丁基，任選地被1、2或3個(gè)R 5基團(tuán)取代的C 6_1(|芳基，或任選地被1、2或3個(gè)R 5取代的通過雜芳基環(huán)的碳原子連接的雜芳基； R1是任選地被1、2或3個(gè)R5取代的通過雜芳基環(huán)的碳原子連接的吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基或噻吩基。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中： A和D是CH，并且B是CR2; R3和 R 33是 H ; R4是叔丁基并且1?43是11; R2是叔丁基； R1是任選地被1、2或3個(gè)R5取代的通過雜芳基環(huán)的碳原子連接的吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基或噻吩基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為：
4-(叔丁基）-2-((叔丁基氨基）甲基）-6-(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）苯酚；
4-(叔丁基）-2-((叔丁基氨基）甲基）-6- (5-氯噻吩-2-基）苯酚；
4_ (叔丁基）-2-((叔丁基氨基）甲基）-6-(5-(三氟甲基）吡嗪-2-基）苯酚；
4_ (叔丁基）-2-((叔丁基氨基）甲基