可用作cb2激動劑的吡啶-2-酰胺類的制作方法
【專利說明】可用作CB2激動劑的吡啶-2-酰胺類
[0001] 本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中治療和/或預防的有機化合物，并特別涉及為大 麻素受體2(CannabinoidReceptor2)的優(yōu)選激動劑的化合物。
[0002] 本發(fā)明特別涉及式（I)化合物
[0003]
【主權項】
1. 一種式⑴的化合物， 其中
R1是環(huán)烷基烷氧基，鹵代苯基，四氣咲喃基烷氧基，鹵代苯基烷基，鹵代烷基氧基，烷基 磺酰基，四氫吡喃基烷氧基或鹵素； R2是烷基，P比略烷基，環(huán)烷基，鹵代氣雜環(huán)丁烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基烷氧基，鹵代烷基 氧基，鹵代環(huán)烷基，羥基環(huán)烷基或鹵代氧雜環(huán)丁烷基； R3和R 4中的一個是烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基或羥基烷基，并且另一個是烷基，烷基氧基 烷基，（鹵代氣雜環(huán)丁烷基）（環(huán)烷基氧基）啦陡基幾基氧基烷基，鹵代烷基環(huán)烷基，羥基燒 基，苯基烷基，烷氧基幾基烷基，幾基烷基，烷基氣基幾基烷基，（烷基1徳^挫基）（環(huán)烷基燒 基）烷基，（烷基卩惡^挫基）（環(huán)烷基）烷基，啦嘆基烷基，氣基幾基烷基，烷基卩惡^挫基燒 基，烷基四挫基烷基，甲醜基，苯基，^烷基P比挫基，烷基幾基喊陡基或環(huán)烷基烷基； 或者，R3和R4連同它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基； 其中雜環(huán)基是6-氧雜-1-氮雜-螺[3. 3]庚基，卩惡唑烷基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基， 2_氧雜_5_氣雜-螺[3. 4]辛基，哌啶基，6_氣雜-二環(huán)[3. 2. 1.]辛基，味挫烷基，4_氣 雜-螺[2. 4]庚基，2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚基，2-硫雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚基， 2, 5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基，2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚基，六氫-呋喃并[2， 3-c] P比略基，2-硫雜氣雜-螺[3. 3]庚基，1，8- 二氣雜_螺[4. 5]癸基，I-氧雜氣 雜-螺[4. 4]壬基，5-氧雜氣雜-螺[3. 4]辛基，8-氧雜氣雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛 基，3-氧雜-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，5-氮雜-螺[3. 4]辛基， 氮雜環(huán)丁烷基，5-氮雜-螺[2. 4]庚基，3-氮雜-二環(huán)[3. 1. 0]己基或5-氮雜-螺[2. 4] 庚基，1，3, 3a，4,6,6a_六氫呋喃并[3,4-c]吡咯基；并且 其中取代的雜環(huán)基是被一至四個獨立地選自以下各項中的取代基取代的雜環(huán)基：烷 基，氧代，羥基，幾基，烷基幾基氣基，烷基氧基烷基，羥基烷基，氣基幾基，鹵素，苯基烷基， 苯基，烷氧基幾基，環(huán)烷基烷基，苯基烷氧基幾基，環(huán)烷基，鹵代羥基烷基和鹵代烷基； 條件是R3和R4連同它們所連接的碳原子一起不形成未取代的哌啶基，未取代的硫代嗎 啉基或羥基烷基吡咯烷基； 或其藥用鹽或酯。
2. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是環(huán)烷基烷氧基，四氫呋喃基烷氧基，烷基磺酰基 或鹵代苯基烷基。
3. 根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲氧基，四氫呋喃基甲氧基，異丁基 磺酰基或氟苯基甲基。
4. 根據(jù)權利要求1至3中任一項的化合物，其中R2是鹵代氮雜環(huán)丁烷基，環(huán)烷基或鹵 代環(huán)烷基。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，其中R 2是二氟氮雜環(huán)丁烷基，環(huán)丙基或氟 環(huán)丁基。
6. 根據(jù)權利要求1至5中任一項的化合物，其中R 3和R 4中的一個是烷基并且另一個 是烷基或鹵代烷基環(huán)烷基。
7. 根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物，其中R 3和R 4中的一個是甲基并且另一個 是叔丁基或三氟甲基環(huán)丙基。
8. 根據(jù)權利要求1至7中任一項的化合物，其中R 3和R 4連同它們所連接的氮原子一 起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是卩惡唑烷基，嗎啉基，吡咯烷基，6-氮雜-二環(huán) [3. 2. 1.]辛基，4-氮雜-螺[2. 4]庚基，2-硫雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚基，5-氮雜-螺 [3. 4]辛基，5-氮雜-螺[2. 4]庚基，1，8-二氮雜-螺[4. 5]癸基，噻唑烷基或5-氮雜-螺 [2.4] 庚基，并且其中取代的雜環(huán)基是被一至三個獨立地選自以下各項的取代基取代的雜 環(huán)基：烷基，羥基烷基，鹵素，氣基幾基，烷氧基幾基，氧代或羥基。
9. 根據(jù)權利要求1至8中任一項的化合物，其中R 3和R 4連同它們所連接的氮原子一 起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是噁唑烷基，嗎啉基，吡咯烷基，6-氮雜-二環(huán) [3. 2. 1.]辛基，4-氮雜-螺[2. 4]庚基，2-硫雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚基，5-氮雜-螺 [3. 4]辛基，5-氮雜-螺[2. 4]庚基，1，8-二氮雜-螺[4. 5]癸基，噻唑烷基或5-氮雜-螺 [2.4] 庚基，并且其中取代的雜環(huán)基是被一至三個獨立地選自以下各項的取代基取代的雜 環(huán)基：甲基，羥基甲基，氟，氨基羰基，叔丁氧基羰基，氧代或羥基。
10. 根據(jù)權利要求1至9中任一項的化合物，其中R 3和R4連同它們所連接的氮原子一 起形成二甲基噁唑烷基，二甲基嗎啉基，二甲基吡咯烷基，三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2. 1.] 辛基，（羥甲基）（二氟）吡咯烷基，4-氮雜-螺[2.4]庚基，（氨基羰基）（二氟）吡咯烷 基，2-硫雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚基，（氨基羰基）（二甲基）吡咯烷基，5-氮雜-螺 [3. 4]辛基，二氟-5-氮雜-螺[2. 4]庚基，5-氮雜-螺[2. 4]庚基，叔丁氧基幾基-1，8-二 氮雜-螺[4. 5]癸基，氨基幾基-1，1-二氧代-1 λ 6-噻唑烷基，氨基幾基-1，1-二氧代-1， 3-噻唑烷基，（氨基羰基）（甲基）（羥基）吡咯烷基或（氨基羰基）-5-氮雜-螺[2. 4]庚 基。
11. 根據(jù)權利要求1至10中任一項的化合物，所述化合物選自： 6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰 胺； 6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸二甲基酰胺； 5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺； 5-環(huán)丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基）-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺； 5-環(huán)丙基-6-(4-氟-芐基）-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺； 5- 環(huán)丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基）-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺； 6- 環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰 胺； 6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺； 6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸（2-甲氧基-1， 1-二甲基-乙基）-甲基-酰胺； [6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-基]-(6-氧雜-1-氮 雜-螺[3.3]庚-1-基）-甲酮； [6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-基]-(2-氧雜-6-氮 雜-螺[3. 3]庚-6-基）-甲酮； 6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸2- {[6-環(huán)丙基 甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-羰基]-甲基-氨基} -2-甲基-丙 基醋； 5- 環(huán)丙基-6- (2, 2, 2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺； [6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-基]_(4,4_二甲 基-噁唑烷-3-基）-甲酮； 6_(四氫-呋喃-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺； 6- 環(huán)丙基甲氧基-5-(3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟 甲基-環(huán)丙基）-酰胺； [6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-基]-(3, 3-二甲 基-嗎啉-4-基）-甲酮； [6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-基]-(2, 2-二甲 基-吡咯烷-1-基）_甲酮； 6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸（2-羥基-1， 1-二甲基-乙基）-(2-甲氧基-乙基）-酰胺； 6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸叔丁基-(2-甲 氧基-乙基）-酰胺； 6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸乙基-(1-三氟 甲基-環(huán)丙基）-酰胺； 6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸芐基-(1-三氟 甲基-環(huán)丙基）-酰胺； {叔丁基-[6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-羰基]-氨 基}-乙酸乙酯； {叔丁基-[6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-羰基]-氨 基}_乙酸； 6-環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸芐基-叔丁基-酰 胺； 6-環(huán)丙