氟烷基二苯并二氮雜*酮化合物的制作方法
【專利說明】氟院基二苯并二氮雜罩酮化合物

【發(fā)明內(nèi)容】

[0001] 一般而言，本發(fā)明涉及用作Notch抑制劑的二苯并氮雜罩酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一 步涉及包含至少一種本發(fā)明的可用于治療與Notch路徑相關(guān)的病狀（例如癌癥及其他增殖 性疾?。┑幕衔锏乃幬锝M合物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] Notch信號傳導(dǎo)牽涉在多個細(xì)胞過程中，諸如細(xì)胞命運(yùn)特異化（cellfate specification)、分化、增殖、細(xì)胞凋亡和血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecular CellBiology, 7:678-689(2006) ；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))〇 Notch蛋白為單次雜二聚跨膜分子。Notch家族包括4種受體，即Notchl至4,其在結(jié)合至 DSL家族（Delta-樣1、3、4和Jagged1和2)的配體后活化。
[0003]NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步驟，包括由Y分泌酶（即含有早老素1或 早老素2、納卡斯特羅因（nicastrin)、APHl及PEN2的多蛋白蛋白復(fù)合物）介導(dǎo)的蛋白水解 裂解步驟。在裂解NOTCH后，自膜釋放NOTCH細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD)。所釋放的NICD易位至 核，在該核中其與CSL家族成員（RBPSUH、"無毛基因抑制因子（suppressorofhairless)" 及LAG1)協(xié)作起轉(zhuǎn)錄活化子的作用。NOTCH靶標(biāo)基因包括HES家族成員，例如HES-1。 HES-1起到基因的轉(zhuǎn)錄抑制子的作用，例如HERP1 (亦稱為HEY2)、HERP2 (亦稱為HEY1)及 HATH1 (亦稱為AT0H1)。
[0004]Notch路徑異常活化會導(dǎo)致腫瘤形成。Notch信號傳導(dǎo)活化牽涉在各種實(shí)體腫瘤 (包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌）和血液腫瘤（諸如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）的 發(fā)病機(jī)理中。Notch抑制的作用及其治療各種實(shí)體及血液腫瘤的效用為闡述于Miele，L. 等人，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews，28:339-363(2007);Shih，I-M.等人，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview AnticancerTherapy,8:1197-1201(2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y?等人，DrugResistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine,J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);及 Jun,H.T?等人，，DrugDevelopmentResearch,69:319_328( 2〇〇8)中。
[0005] 領(lǐng)域內(nèi)仍需要可用作Notch抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效水平的藥 物暴露的化合物。此外，領(lǐng)域內(nèi)仍需要用作Notch抑制劑的可向患者經(jīng)口或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥 的化合物。
[0006] 美國專利第7, 053, 084B1號公開用于治療諸如阿茲海默氏?。ˋlzheimer's Disease)等神經(jīng)病癥的琥珀?；被讲⒍s革，化合物。該參考文獻(xiàn)公開這些琥珀酰 基氨基苯并二氮雜革.化合物抑制Y分泌酶活性及與類淀粉蛋白神經(jīng)沉積物形成關(guān)聯(lián)的類 淀粉前體蛋白加工。
[0007] 申請人已發(fā)現(xiàn)具有作為Notch抑制劑的活性且具有足夠代謝穩(wěn)定性以在靜脈內(nèi) 或經(jīng)口給藥時提供有效含量的藥物暴露的強(qiáng)效化合物。提供這些化合物用作具有對其可藥 性甚為重要的期望穩(wěn)定性、生物可用度、治療指數(shù)及毒性值的醫(yī)藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]
[0009] 本發(fā)明藉由提供用作Notch信號傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑的氟烷基二苯并氮雜 罩酮化合物來滿足前述需求。
[0010] 本發(fā)明亦提供包含藥學(xué)上可接受的載體；及至少一種式（I)化合物的藥物組合 物。
[0011] 本發(fā)明亦提供治療與Notch受體的活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包含向 哺乳動物患者給藥至少一種式（I)化合物。
[0012] 本發(fā)明亦提供用于制造式（I)化合物的方法及中間體。
[0013] 本發(fā)明亦提供用于療法的式（I)化合物。
[0014] 本發(fā)明亦提供式（I)化合物用以制造用以治療癌癥的藥品的用途。
[0015] 式（I)化合物及包含這些化合物的組合物為Notch抑制劑，可用于治療、預(yù)防或治 愈各種Notch受體相關(guān)病狀。包含這些化合物的藥物組合物可用于治療、預(yù)防各種醫(yī)療領(lǐng) 域中的疾病或病癥（例如癌癥）或減緩其進(jìn)展。
[0016] 隨著本公開內(nèi)容的繼續(xù)將以展開形式闡述本發(fā)明的這些及其他特征。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 本發(fā)明的第一方面提供至少一種式（I)化合物或其至少一種前藥：
[0019]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴化合物： 其中：
札為-CH 2CH2CF3或-CH 2CH2CH3; 馬為-CH 2CH2CF3、-CH2CH2CH 3、-CH2 (環(huán)丙基）、苯基或
IU?H; 各 RJ蟲立地為 F、Cl、-CN、-OH、-CH 3、-CH2OH、環(huán)丙基、-CF3、-CH2CF 3、-〇CH3、-OCF3和 / 或-〇(環(huán)丙基）； 各 Rb獨(dú)立地為 F、Cl、-CH 3、-CF3、-CN 和 / 或-OCH3; y為零、1或2;和 z為零、1或2 ; 條件是&和R 2不同時為-CH2CH2CH3。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 2為-CH 2CH2CF3。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R JP R 2中的一個為-CH 2CH2CH3。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 2為-CH 2 (環(huán)丙基）或
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 2為苯基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)： 其中：
艮獨(dú)立地為F、Cl、-CH 3或-CH 20H ; Rb為F ;和 z為零或1。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： (2R, 3S) -N- ((7S) 氧代-6, 7- _. -5h- 二苯并[b, d]氣雜卓基）-2, 3- _. (3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（1); (2R，3S) -N- ((7S) -6-氧代 _6, 7-二氧-5H-二苯并[b，d]氣雜卓-7-基）-3-丙 基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（2); (2R，3S)_3_(環(huán)丙基甲基）-N-((7S)_6-氧代_6,7_二氧-5Η-二苯并[b，d]氣雜卓 基）_2_(3,3,3_二氟丙基）琥拍酰胺（3); (2R，3S) -N- ((7S) _6_ 氧代 _6, 7_ 二氧-5H-二苯并[b，d]氣雜'卓 _7_ 基）_2_ 丙 基-3-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（4); (2R，3S) -3-(環(huán)丙基甲基）-N- ((7S) -4-氟-6-氧代-6, 7-二氫-5Η-二苯并[b，d]氮 雜·卓-7-基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（5); (2R，3R)-N-((7S)氧代-6, 7- 一氧一苯并[b，d]氣雜卓 基）苯 基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（6); (2尺，33)-3-((3,3-二氟環(huán)丁基）甲基）-?^-((73)-6-氧代-6,7-二氫-5!1-二苯并 [b，d]氮雜罩.7-基）-2-(3,3,3_三氟丙基）琥珀酰胺（7); (2R，3S)-N-(4-氣氧代-6, 7- 一氧一苯并[b，d]氣雜卓，基）-2, 3- 一 (3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（8); (2R，3S) -N- (4_ 氣 _6_ 氧代 _6, 7_ 二氧-5H-二苯并[b，d]氣雜卓 _7_ 基）_3_ 丙 基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（9); (2R，3S) -N- ((7S) -9-氟-4-甲基-6-氧代-6, 7-二氫-5Η-二苯并[b，d]氮雜罩 基）_2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（10); 和（2R，3S) -3-(環(huán)丙基甲基）-N- ((7S) -9-氟-4-甲基-6-氧代-6, 7-二氫-5H-二苯 并[b，d]氮雜卓.-7-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥?白酰胺（11)。
8. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至7的至少一種化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療癌癥的療法 中。
10. 權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該療法進(jìn)一步包含一或多種選 自達(dá)沙替尼、紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松及卡鉬的額外藥劑，供依序或同時給藥治療癌癥。
11. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造治療癌癥的藥 品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)化合物，其中R1為-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH3；R2為-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2(環(huán)丙基)、苯基或；R3為H；Ra、Rb、y和z如本申請中所定義。本發(fā)明還公開了使用這些化合物抑制Notch受體的方法，及包含這些化合物的藥物組合物。這些化合物可用于治療、預(yù)防各種醫(yī)療領(lǐng)域中的疾病或病癥(例如癌癥)或減緩其進(jìn)展。
【IPC分類】C07D223-18, A61P35-00
【公開號】CN104854094
【申請?zhí)枴緾N201380060733
【發(fā)明人】A·V·加瓦伊
【申請人】百時美施貴寶公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年9月20日
【公告號】EP2897938A1, US9133126, US20150218104, WO2014047370A1