鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1的抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可用于抑制鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白l(SLGTl)的化合物、包含它們的 組合物以及它們的使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2型糖尿病是一種以由肝葡萄糖生成、胰島素分泌不足和/或外周胰島素抗性所 造成的高血糖癥為特征的慢性疾病。近年中，相當(dāng)多的努力已被引向發(fā)現(xiàn)這種疾病的治療 方式。一種相對新的方法是鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SLGT)的抑制，其通過從血流中移除葡 萄糖來降低血糖水平。
[0003] 在正常條件下，血漿葡萄糖在腎小球中被過濾，并且在健康個體中幾乎完全被重 吸收。〇bermeier，M.等，Drug Metabolism DisD〇sition38 (3) : 405-414, 406 (2010)〇所 述重吸收由兩種鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白：SGLT1和SGLT2而介導(dǎo)。SGLT1在腸、心臟 和腎中表達，而SGLT2主要表達在腎單位的近端小管中。同上。盡管已經(jīng)描述了抑制兩種 轉(zhuǎn)運蛋白的化合物，但研宄主要聚焦于發(fā)現(xiàn)選擇性的SGLT2抑制劑。這部分是由于發(fā)現(xiàn)了 腸中SGLT1轉(zhuǎn)運蛋白的缺陷造成一些葡萄糖和半乳糖吸收障礙，以及相信SGLT1的抑制因 此將伴有不可接受的副作用。同上。因此，目前在臨床試驗中的大多數(shù)SGLT抑制劑，包括 dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin，是選擇性的SGLT2抑制劑。
[0004] 然而，最近的臨床試驗結(jié)果卻表明，SGLT1的抑制可以提供超出僅由葡萄糖重吸 收的抑制所提供的益處。參見例如美國專利申請公開號US-2011-0218159。特別是，據(jù)信 SGLT1的抑制可以提高胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)的水平。參見例如Moriya，R.等，AmT PhysiolEndocrinolMetab297:E1358 -E1365 (2009) 〇 許多公知的糖尿病藥物，包括西 他列汀、維格列汀和沙格列汀，通過抑制二肽基肽酶IV(DPP-4)發(fā)揮作用，所述酶是負(fù)責(zé) GLP-1降解的酶。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明是基于鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白l(SGLTl)的新的強效抑制劑的發(fā)現(xiàn)。具體 的抑制劑是SGLT1的選擇性抑制劑。具體的抑制劑具有低的系統(tǒng)暴露。
[0007] 本發(fā)明部分涉及包含下式的化合物及其可藥用鹽、二聚體或三聚體的組合物和它 們的使用方法：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種下式的化合物：
或其可藥用鹽、二聚體或三聚體，其中： R1是氫或任選取代的C Htl-烷基、Cp5-環(huán)烷基或5元雜環(huán)，所述任選的取代是用一個或 多個Ria取代； 每個Ria獨立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵素、羥基或任選取代的C η-烷氧 基、Cp5-環(huán)烷基或5元雜環(huán)，所述任選的取代是用一個或多個Rib取代； 每個Rib獨立地是C η-烷基、鹵素或羥基； η是0、1或2 ; 每個馬獨立地是F或OR 2Α，其中每個R2a獨立地是氫、C η-烷基或?；?； 每個R3獨立地是鹵素、羥基或任選取代的C Htl-烷基或Cpici-烷氧基，所述任選的取代 是用一個或多個R3a取代； 每個R3a獨立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵素、羥基或任選取代的C η-烷氧 基、Cp5-環(huán)烷基或5元雜環(huán)，所述任選的取代是用一個或多個R3b取代； 每個R3b獨立地是C η-烷基、氨基、氰基、鹵素或羥基； p是0、1或2 ; 每個 &獨立地是 R 4A、- N(R4a) (R4b)、- 0R4A、- SR4A、- S (0) R4a或-S (0) 2R4A; R?是任選取代的C μ。-烷基或4_20兀雜烷基，所述任選的取代是用一個或多個R4c:取 代，并且被任選地附連到另一個R4a組成部分，以提供二聚體或三聚體； R4b是氫或R4a; 每個R4c獨立地是氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、鹵素、羥基、亞 氨酰基、亞氨基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝?；⒀趸?、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、硫 醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲或X1A-L1-X2或X ^L1-X2-L2-X3，其中每個XpXjP X 3獨立地是 任選取代的Cg-烷基、CV6-環(huán)烷基、5-或6元雜環(huán)或芳基，所述任選的取代是用一個或多 個R4d取代，并且每個L JP L 2獨立地是任選取代的C η-烷基或1-10元雜烷基，所述任選的 取代是用一個或多個R4e取代； 每個R4d獨立地是R 4E或任選用一個或多個R 4E取代的C η-烷基； 每個R4e獨立地是氨基、氨?；⑴嫉?、羰基、羧基、氰基、甲?；?、胍基、鹵素、羥基、亞 氨?；?、亞氨基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝?；?、氧代、硫烷基、亞磺?；?、磺?；?、硫 醛、硫氰酸酯、硫酮或脲；并且 m是1、2或3。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R i是任選取代的C i_4-烷基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中η是0。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 2是OR 2Α。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中至少一個R2a是氫。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 3是任選取代的C i_4-烷基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 3是鹵素。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 3是任選取代的C η-烷氧基。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中p是1。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中R4是R 4A。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其中R4是- OR 4A。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示：
13. 權(quán)利要求12的化合物，其由下式表示：
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中R 1是C η-烷基。
15. 權(quán)利要求13的化合物，其中R 3是甲基。
16. 權(quán)利要求13的化合物，其中R4是R 4A。
17. 權(quán)利要求13的化合物，其中R 4是-OR 4A。
18. 權(quán)利要求16或17的化合物，其中R4a是： -Chq-烷基-N (R4c) 2; -Chq-烷基-N(R4c)C(O)R4c; -Chq-烷基-C (0) N (R4c) 2; -Chq-烷基-C (0) N (R4c) -CQ_6-烷基-C (0) R4c; -Chq-烷基-C (0) N (R4c) -CQ_6-烷基-C (0) N (R4c) 2; -Chq-烷基-N(R4c) C (0) -CQ_6-烷基-N(R4c) 2;或 -Chq-烷基-N (R4c) C (0) -CQ_6-烷基-N (R4c) C (0) R4c。
19. 一種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求任一項的化合物和可藥用賦形劑或稀釋劑。
20. -種治療或管理疾病或障礙的方法，所述方法包括向需要的患者給藥治療有效量 的前述權(quán)利要求任一項的化合物或組合物，所述疾病或障礙是心血管或代謝疾病或障礙。
【專利摘要】本發(fā)明公開了鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)的抑制劑、包含它們的組合物以及將它們用于治療疾病和障礙例如糖尿病的方法。具體的化合物由式(I)表示，其各個取代基在本文中定義。
【IPC分類】C07H5-00, C07D309-10
【公開號】CN104854096
【申請?zhí)枴緾N201380060616
【發(fā)明人】肯尼斯·戈登·卡森, 尼科勒·卡斯利恩·古德溫, 布賴斯·奧爾登·哈里森, 大衛(wèi)·布倫特·羅林斯, 埃里克·斯特羅貝爾, 布賴恩·扎姆布羅維茲
【申請人】萊西肯醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年11月18日
【公告號】CA2891773A1, EP2925735A1, US20140309178, WO2014081660A1