丙戊酸原小檗堿類化合物、制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體是涉及到一種丙戊酸原小檗堿類化合物、制備方 法和用途。
【背景技術】
[0002] 原小檗堿包括小檗堿（Berberine)、CAS 號為 2086-83-1，黃連堿（Coptisine)、CAS 號為 6020-18-4,巴馬?。≒almatine)、CAS 號為 3486-67-7,藥根喊（Jatrorrhizine)、CAS 號為 3621-38-3,血根堿（Sanguinarine)、CAS 號為 2447-54-3。
[0003] 小檗堿是廣泛存在于黃連等多種中草藥的主要有效成分。鹽酸小檗堿(又名鹽酸 黃連素)為我國法定非處方用藥，主要用于腹瀉和腸道感染，安全有效，使用歷史悠久。近若 干年來研宄發(fā)現(xiàn)小檗堿有多種重要藥理活性和臨床應用價值，如抗心律失常、抗心衰、抗血 小板聚集、抗類風濕性關節(jié)炎、降糖、調脂、保肝，尤其是抗腫瘤作用備受關注；另外對中樞 神經有保護作用，如抗抑郁，抗焦慮，防治阿爾茲海默病，可延遲癲癇發(fā)作潛伏期，減輕病情 發(fā)作程度。
[0004] 鹽酸小檗堿口服吸收差，生物利用度低，這是小檗堿擴大臨床應用，提高臨床療效 的"瓶頸"，其原因除了腸胃運轉、肝藥酶代謝等因素外，小檗堿的透膜性能差，溶解性能不 良，難溶于水（1:500~1000)，又無親脂性。藥物的溶解性是藥物吸收的首要前提。改善鹽酸 小檗堿的溶解性是提高其生物利用度的重要措施。
[0005] 小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿和血根堿均為芐基異喹啉衍生物，屬于原小檗堿 型，都具有基本相似的理化性能。
[0006] 2-丙基戊酸通用名為丙戊酸，藥用其鈉鹽和鎂鹽，是我國法定藥物，是目前國內抗 癲癇的一線藥物。丙戊酸鈉有強烈的吸濕性，易溶于水，口服生物利用度在80%以上，能透 過血腦屏障，治療癲癇的有效血藥濃度為50~100 μ g/ml。不良反應有消化道反應，長期用 藥可致肝酶升高、肥胖、胰島素抵抗等。
[0007] 近年來研宄發(fā)現(xiàn)丙戊酸是一種組蛋白脫乙?；敢种苿?，有廣泛的抗癌作用，對 白血病、子宮內膜癌、卵巢癌、神經膠質瘤、膀胱癌、前列的腺癌等癌細胞有細胞阻滯與凋亡 以及誘導部分癌細胞的分化和抑制血管生成和轉移等作用，是一種非細胞毒類抗癌藥，相 對毒副作用較小。據(jù)研宄，丙戊酸還可以作為長期服用的腫瘤預防藥物。丙戊酸治療膀胱 癌的研宄，已經進入臨床研宄階段。另外在抗感染、防治神經系統(tǒng)疾病、心血管疾病、抗炎等 方面有較好的發(fā)展前景，有些也已經進入臨床研宄階段。
[0008] 改善藥物的溶解性可以通過制劑和化學結構修飾來解決。但迄今尚未有理想的小 檗堿等制劑和新衍生物進入市場。小檗堿脂肪酸鹽的制備及理化性質研宄，《中國醫(yī)藥工業(yè) 雜志，2011 42 (9)》考察了有機酸和小檗堿配伍的情況，表明其脂肪酸鹽可增加其脂溶性， 藥物在人體內吸收、轉運、代謝等和藥物的脂水分配系數(shù)關系密切，適當?shù)闹峙湎禂?shù)有 利于口服吸收，《物理化學學報，2010, 26 (7) :1742-1754》。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種丙戊酸原小檗堿類化合物、制備方法和用 途，丙戊酸原小檗堿類化合物水溶性高，易于被人體吸收，改善生物利用度。
[0010] 本發(fā)明的內容是提供一種丙戊酸原小檗堿類化合物，其具有如下結構通式：
【主權項】
1. 一種丙戊酸原小檗堿類化合物，其特征是，所述丙戊酸原小檗堿類化合物具有如下 結構通式：
A+為小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿或血根堿。
2. 如權利要求1所述的丙戊酸原小檗堿類化合物，其特征是，還包括其結晶水化合物。
3. -種含有權利要求1或2所述丙戊酸原小檗堿類化合物的組合物，其特征是，所述組 合物含有丙戊酸原小檗堿類化合物，和藥學上可用的輔料或載體，并制成臨床上可以接受 的藥物劑型。
4. 一種如權利要求1所述的丙戊酸原小檗堿類化合物的制備方法，其特征是，步驟為， 將小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿或血根堿的鹽制成水溶液，與丙戊酸鹽水溶液混合，攪 拌，靜置，冷卻，過濾，干燥制得。
5. 如權利要求1-3任一項所述的丙戊酸原小檗堿類化合物和如權利要求4制備方法得 到的丙戊酸原小檗堿類化合物在抗病原微生物感染、抗心律失常、抗心衰、抗癲癇和抗類風 濕性關節(jié)炎中的用途。
6. 如權利要求1-3任一項所述的丙戊酸原小檗堿類化合物和如權利要求4制備方法得 到的丙戊酸原小檗堿類化合物在降血糖、調節(jié)血脂、防治阿爾茲海默病和抗腫瘤中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體是涉及到一種丙戊酸原小檗堿類化合物、制備方法和用途，所述丙戊酸原小檗堿類化合物具有如下結構通式：A+為小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿或血根堿；本發(fā)明的丙戊酸原小檗堿類化合物具有高水溶性，低吸濕性，有利于口服吸收，改善生物利用度，小檗堿和丙戊酸均具有抗癌的作用，小檗堿還有延遲癲癇發(fā)作時間和減輕發(fā)作程度的作用，與丙戊酸可以相互協(xié)調增效減毒。
【IPC分類】C07D491-153, A61P31-00, A61K31-4741, A61P3-06, A61P25-08, A61P25-28, C07D455-03, A61P29-00, A61P19-02, A61P9-04, A61P3-10, A61P35-00, A61P9-06, A61K31-4375
【公開號】CN104860940
【申請?zhí)枴緾N201510264108
【發(fā)明人】賈本真, 李心亮, 黃江波, 鄭兵, 梁雪娟, 彭艷梅
【申請人】湖南省中醫(yī)藥研究院中藥研究所, 賈本真
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月22日