用于制備雜環(huán)酯衍生物的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)專利申請
[0002] 本申請要求于2012年8月7日提交的美國臨時專利申請61/680, 412的權(quán)益，該 臨時專利申請據(jù)此全文以引用方式并入。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及一種用于制備雜環(huán)酯衍生物的方法，該雜環(huán)酯衍生物可用作在可用作 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，更具體地c-fms激酶抑制劑的衍生物的合成中的中間體。
【背景技術(shù)】
[0004] Illig，C.等人在公布于2009年4月23日的美國專利公布US20090105296 A1中 公開了 c-FMS激酶抑制劑，其藥學(xué)上可接受的鹽；以及用于制備它們的方法，所述激酶抑制 劑為下列結(jié)構(gòu)式的衍生物：
【主權(quán)項】
1. 一種用于制備式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
其中每個 R4獨立地選自 H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH 3、-〇CH2CH3、-sc(1_4)烷基、-SOC (1_4)烷 基、-SO2C(H)烷基、-C (1_3)烷基、-⑶ 2Rd、-C0NReRf、-CCRg、和-CN ; 并且其中#選自氫和-C (1_3)烷基；Re選自H和-C (1_3)烷基；Rf選自H和-C (1_3)烷基；并 且 Rg選自 H、-CH 20H 和-CH2CH2OH ; 所述方法包括：
在叔有機(jī)堿存在下；在偶聯(lián)體系存在下；在式A1OH的醇中；在約60°C至約120°C范圍內(nèi) 的溫度下；使式（VIII)的化合物與一氧化碳?xì)怏w或一氧化碳源反應(yīng)，以生成對應(yīng)的式（I) 的化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中A1選自甲基和乙基；并且其中
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是選自六羰基鎢和 六羰基鉬的羰基金屬。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是一氧化碳?xì)怏w。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述一氧化碳?xì)怏w以約40psi至約90psi范圍內(nèi) 的壓力存在。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述一氧化碳?xì)怏w以約40psi至約60psi范圍內(nèi) 的壓力存在。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述一氧化碳?xì)怏w在約60psi的壓力下反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中叔有機(jī)堿選自TEA和DIPEA。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述叔有機(jī)堿是TEA。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述TEA以在約1. 05至約5. O摩爾當(dāng)量范圍內(nèi) 的量存在。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述TEA以在約2. 0至約4. 0摩爾當(dāng)量范圍內(nèi) 的量存在。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述TEA以約3. 0摩爾當(dāng)量的量存在。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是預(yù)先制備的催化劑偶聯(lián)體系。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述預(yù)先制備的偶聯(lián)體系選自BINAP-PdCl2* (Ph3P) 2PdCl20
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是鈀化合物與配體的混合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈀化合物選自PdCl2 (CH3CN) 2和Pd (OAc) 2。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述鈀化合物是Pd(0Ac)2。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在約2. 0摩爾％至約6. 0摩 爾％范圍內(nèi)的量存在。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩 爾％范圍內(nèi)的量存在。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以約2. 5摩爾％的量存在。
21. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述配體選自BINAP和XantPhos。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述配體是XantPhos。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約6. 0摩 爾％范圍內(nèi)的量存在。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩 爾％范圍內(nèi)的量存在。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述XantPhos以約2. 5摩爾％的量存在。
26. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈀化合物是Pd((^(：)2并且所述配體是 XantPhos0
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在約2.0摩爾％至約3. 5摩 爾％范圍內(nèi)的量存在；并且其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩爾％范圍內(nèi)的 量存在。
28. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是鈀化合物與配體的1:1混合 物；其中所述鈀化合物是Pd(OAc)2;并且其中所述配體是XantPhos ;并且其中所述偶聯(lián)體 系以在約2. 0摩爾％至約6. 0摩爾％范圍內(nèi)的量存在。
29. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是鈀化合物與配體的混合物； 其中所述鈀化合物是Pd (OAc) 2;其中所述Pd(OAc) 2以在約2. O摩爾％至約3. 5摩爾％ 范圍內(nèi)的量存在； 其中所述配體是XantPhos ;并且其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩爾％ 范圍內(nèi)的量存在。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以約2. 5摩爾％的量存在并且 所述XantPhos以約2. 5摩爾％的量存在。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式A1OH的所述醇選自甲醇和乙醇。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中式A1OH的所述醇是乙醇。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在約1. 5摩爾至約5. 0摩 爾范圍內(nèi)的量存在。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在約2. 0摩爾至約4. 0摩 爾范圍內(nèi)的量存在。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式（VIII)的所述化合物與所述一氧化碳或一氧 化碳源在約70°C至約90°C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中式（VIII)的所述化合物與所述一氧化碳或一 氧化碳源在約80°C的溫度下反應(yīng)。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括
使式（VI)的化合物或其對應(yīng)的受SEM保護(hù)的區(qū)域異構(gòu)體的混合物與溴源在有機(jī)溶劑 中反應(yīng)，以生成所述對應(yīng)的式（VIII)的化合物。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，所述方法還包括
在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下；在有機(jī)溶劑中；使式（V)的化合物與SEMCl反應(yīng)，以生成所 述對應(yīng)的式（VI)的化合物或其對應(yīng)的受SEM保護(hù)的區(qū)域異構(gòu)體的混合物。
39. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制備的產(chǎn)物。
40. -種用于制備下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方