阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種差向異構(gòu)體，具體地，本發(fā)明涉及一種阿利吉侖的4-位差向異構(gòu) 體。本發(fā)明還涉及所述阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體的制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿利吉侖（1)是一種新型的非肽類直接腎素抑制劑，有關(guān)的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和 臨床研究結(jié)果在DrugsoftheFuture，Vol.26，Nol2，ppll39-1143(2001)等期刊中有詳細(xì) 的陳述，其特點是通過劑量依賴性地降低腎素活性，從源頭上減少腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS)的主要活性肽--血管緊張素II的生成，有效的降低輕中度高血壓患者的血壓水平。 阿利吉侖以其富馬酸鹽的形式于2007年3月首次在美國上市，商品名為TEKTURNA?，經(jīng)臨 床研究證實具有良好的降壓作用，已成為副作用少、用藥安全的全新型抗高血壓的新藥。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體，其分子結(jié)構(gòu)如式4R-1所示，化學(xué)名稱為： (2S，4R，5S，7S) -5-氨基-N- (2-胺甲酰基-2-甲基丙基）-4-羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧 基-3-(3-甲氧基丙氧基）芐基）-8-甲基壬酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 權(quán)利要求1的阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體的制備方法，其包括以下步驟： a) 以如下所示的化合物2為合成的起始原料，其化學(xué)名稱為：（2S，4S，5S，7S)-5-疊氮 基-N- (2-胺甲酰基-2-甲基丙基）-4-羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧 基）芐基）-8_甲基壬酰胺；
b) 將化合物2與一種氧化劑反應(yīng)得如下所示的化合物3,其中，所述的氧化劑選自三氧 化鉻-吡啶絡(luò)合物、二氧化錳、三正丁氧基鋁和戴斯-馬丁過碘烷，優(yōu)選戴斯-馬丁過碘烷；
c) 將化合物3與金屬硼氫化物反應(yīng)得到如下所示的化合物2及化合物4R-2的消旋體 混合物，其中，所述的硼氫化物選自硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰；
d) 將步驟c)獲得的消旋體混合物通過催化氫化得到如下所示的化合物1及化合物 4R-1的消旋體混合物，其中，優(yōu)選采用鈀碳催化氫化的方法；
e)將d)中的消旋體混合物分離制備得到權(quán)利要求1的阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體。
3. 權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于以下（1)~（11)項中的一項或多項： (1) 步驟b)中，化合物2溶液的溶劑選自氯仿、二氯甲烷； (2) 步驟b)中，反應(yīng)溫度為-30~KTC，優(yōu)選-20~(TC ; (3) 步驟b)中，氧化反應(yīng)完畢后加入飽和碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉溶液進(jìn)行萃取操作， 有機層經(jīng)干燥后濃縮，殘余物經(jīng)柱層析純化得化合物3 ; (4) 步驟c)中，化合物3溶液的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃； (5) 步驟c)中，反應(yīng)溫度為-10~60°C，優(yōu)選0~50°C ; (6) 步驟c)中，還原反應(yīng)完畢后加入氯化銨溶液和二氯甲烷進(jìn)行萃取操作，有機層經(jīng) 干燥后濃縮，殘余物經(jīng)柱層析純化得化合物2及化合物4R-2的消旋體混合物； (7) 步驟d)中，所述的鈀碳為含鈀5%~10%的鈀碳； (8) 步驟d)中，溶解化合物2及化合物4R-2的消旋體混合物的溶劑選自甲基叔丁基 醚、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酯異丙 酯、二氯甲烷，優(yōu)選甲醇、四氫呋喃； (9) 步驟d)中，其中催化氫化反應(yīng)的壓力為1~lObar，優(yōu)選1~3bar ; (10) 步驟d)中，催化氫化反應(yīng)完畢后依次加入飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水進(jìn)行萃取操 作，有機層經(jīng)干燥后濃縮，殘余物經(jīng)柱層析純化得 化合物1及化合物4R-1的消旋體混合物； (11) 步驟e)中，所述分離方法為將步驟d)獲得的消旋體混合物在 制備液相色譜儀上進(jìn)行分離制備得化合物4R-1，其中采用ChiralpakIA或類似型號的 制備柱為色譜柱，以正己烷：乙醇(含0.2%二乙胺） 為流動相，其中正己烷與乙醇體積比為80:20~60:40，優(yōu)選70:30。
4. 一種檢測阿利吉侖及其鹽中光學(xué)異構(gòu)體含量的方法，該方法采用高效液相色譜法中 的外標(biāo)法，以權(quán)利要求1的阿利吉侖的4-位差向 異構(gòu)體為對照品，計算阿利吉侖及其鹽中4位差向異構(gòu)體的含量。
5. 權(quán)利要求.4的方法，其中所述高效液相色譜法的特征在于以下 (1) ~（5)項中的一項或多項： ⑴色譜柱為手性柱，優(yōu)選AD-H型、IC柱或0J-3R柱，更優(yōu)選為CHIRALPAK AD-H型手 性柱（4. 6mmX 250mm, 5 μ m); (2) 流動相為正己烷-無水乙醇(含0· 2%~0· 5%二乙胺）（90~10至10~90)為流 動相，優(yōu)選為正己烷-無水乙醇(含0.2%二乙胺）（90:10); (3) 檢測波長為200~300nm，優(yōu)選為280nm ; (4) 流速為 0· 5 ~I. 5ml/min，優(yōu)選為 1.0 ml/min ; (5) 柱溫為25~35°C，優(yōu)選為30°C。
6. -種檢測阿利吉侖及其鹽中光學(xué)異構(gòu)體含量的方法，該方法采用高效液相色譜法中 的加校正因子的自身對照法，以阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體的校正因子，計算阿利吉侖及 其鹽中4位差向異構(gòu)體的含量。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述高效液相色譜法的特征在于以下（1)~（5)項中的一 項或多項： ⑴色譜柱為手性柱，優(yōu)選AD-H型、IC柱或0J-3R柱，更優(yōu)選為CHIRALPAK AD-H型手 性柱（4. 6mmX 250mm, 5 μ m); ⑵流動相為正己烷-無水乙醇（〇. 2%~0. 5%二乙胺）（90~10至10~90)，優(yōu)選為 正己烷-無水乙醇（0.2%二乙胺）（90:10); (3) 檢測波長為200~300nm，優(yōu)選為280nm ; (4) 流速為 0· 5 ~I. 5ml/min，優(yōu)選為 1.0 ml/min ; (5) 柱溫為25~35°C，優(yōu)選為30°C。
8. 權(quán)利要求1的阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體用于檢測阿利吉侖及其鹽中光學(xué)異構(gòu)體 含量的用途。
9. 權(quán)利要求1的阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體用于阿利吉侖及其鹽的生產(chǎn)或制備中質(zhì) 量控制的用途。
10. 權(quán)利要求1的阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體用于檢測阿利吉侖及其鹽的純度的用 途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體，其分子結(jié)構(gòu)如式4R-1所示。本發(fā)明還涉及所述阿利吉侖的4-位差向異構(gòu)體的制備方法，及其用于檢測阿利吉侖及其鹽的純度、檢測阿利吉侖及其鹽中光學(xué)異構(gòu)體的含量以及阿利吉侖及其鹽的生產(chǎn)或制備中質(zhì)量控制的用途。
【IPC分類】G01N30-02, C07C237-20, C07C231-20
【公開號】CN104876832
【申請?zhí)枴緾N201410070646
【發(fā)明人】周宜遂, 翟建國, 金珠, 索韡, 舒琳, 歐陽輝
【申請人】華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2014年2月28日