鹽酸非索非那定的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及鹽酸非索非那定的化學(xué)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸非索非那定（Fexofenadinehydrochloride, 1)，化學(xué)名為：（±)-4-[l-輕 基-4-[4-(羥基二苯甲基）-1-哌啶基]-丁基]-a，a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，是一種氏受 體拮抗劑。鹽酸非索非那定療效高，副作用小，作用快，臨床上用于減輕季節(jié)性過敏性鼻炎 和慢性特發(fā)性蕁麻瘆引起的癥狀。
[0003] 有關(guān)非索非那定合成的文獻(xiàn)報(bào)道較多，主要分為兩大類：（1)以苯乙酸乙酯為起 始原料，先甲基化，再經(jīng)付-克?；ca，a-二苯基-4-哌啶甲醇縮合，水解，還原后 得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線中的付-克?；磻?yīng)雖然經(jīng)過很多優(yōu)化，但是仍然難以避免異構(gòu)體 的產(chǎn)生，降低了總收率和增加了產(chǎn)品的純化難度。并且在反應(yīng)中需要用到大量AlCl3，對環(huán) 境造成危害。（2)以對溴苯乙酸甲醋為原料，先甲基化，經(jīng)8011(^3811；[四縮合，與€[，（1-二 苯基-4-哌啶甲醇縮合，再氧化，還原，水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線在氧化炔烴中間體時(shí)，需 要用到HgO或Pt，毒性較大，易污染環(huán)境，成本高，反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 要解決的技術(shù)問題：本發(fā)明的目的提供一種鹽酸非索非那定的合成方法，克服鹽 酸非索非那定常規(guī)的合成方法中原料價(jià)格較高，反應(yīng)條件苛刻，操作繁雜，環(huán)境污染較大的 問題。
[0005] 技術(shù)方案：針對上述問題，本發(fā)明公開了鹽酸非索非那定的合成方法，所述的合成 方法包括下述步驟： 51 :2-(4-溴苯基）-2_甲基丙酰環(huán)丁胺（4)的合成 在裝有干燥管的三頸瓶中，加入二氯甲烷，攪拌，加入2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酸和羰 基二咪唑，攪拌，開始滴加四氫吡咯，室溫下繼續(xù)攪拌；反應(yīng)完畢，加入鹽酸溶液，攪拌，靜置 分層；有機(jī)相減壓蒸餾，得到黃色固體； 52 :4_羥基-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-吡咯烷-1-基）丙烷-2-基）苯基）-1-酮（6) 的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入干燥THF、鎂粉，化合物（4)，加熱攪拌；在另一個(gè)三頸 瓶中依次加入干燥THF，y-丁基內(nèi)酯（5)，N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽，甲醇鈉，磁力攪拌下冰 浴冷卻至5°C，將制成的格氏試劑滴加至反應(yīng)瓶中；冰浴下攪拌，再升溫至室溫?cái)嚢?；反?yīng) 完全后用鹽酸淬滅反應(yīng)，減壓蒸出THF，再加入水，乙酸乙酯萃?。粚⒁宜嵋阴訚饪s，得淡 黃色油狀物，不經(jīng)純化直接投入下一步； 53 :4_ (4-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基）丙烷-2-基）苯基）-4-氧丁基-4-甲 基苯磺酰（7)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入干燥二氯甲烷，化合物（6)，三乙胺，再在室溫下 向反應(yīng)瓶中滴加對甲苯磺酰氯攪拌；加入水萃取，收集二氯甲烷層，旋干后用乙醇重結(jié)晶得 白色固體； S4: 4-(4-(羥基二苯基甲基）哌啶-1-基）-1-(4-(2-甲基-1-氧-l-(p吡咯 燒_1_基）丙烷_2_基）苯基）丁基-1-酮（9)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入甲基四氫呋喃，化合物（7)，二苯基哌嗪甲醇（8)，三 乙胺，室溫下攪拌；加入鹽酸，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到粗品，再用乙酸乙酯/正庚烷重 結(jié)晶得到白色固體； 55 :2-(4-(1-羥基-4-(4-(羥基二苯基甲基）哌啶-1-基）丁基）苯基）-2-甲 基-1-(哌啶-1-基）丙基-1-酮（10)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入乙醇，化合物（9)，硼氫化鈉，室溫下攪拌；將飽和 氯化銨溶液滴加入反應(yīng)瓶中，再加入乙酸乙酯，水，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到淡黃色油狀 物，直接用于下一步反應(yīng)； 56 :非索非那定鹽酸鹽（1)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入乙醇，化合物（10)，濃鹽酸，加熱回流，冷卻至室溫后， 加入乙酸乙酯，水，收集有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯萃取；合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌， 濃縮有機(jī)相，用乙醇/水混合溶劑重結(jié)晶得化合物（1); 所述的合成方法的反應(yīng)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括下述步驟： 51 :2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酰環(huán)丁胺（4)的合成 在裝有干燥管的三頸瓶中，加入二氯甲烷，攪拌，加入2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酸和羰 基二咪唑，攪拌，開始滴加四氫吡咯，室溫下繼續(xù)攪拌；反應(yīng)完畢，加入鹽酸溶液，攪拌，靜置 分層；有機(jī)相減壓蒸餾，得到黃色固體； 52 :4_羥基-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-吡咯烷-1-基）丙烷-2-基）苯基）-1-酮（6) 的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入干燥THF、鎂粉，化合物（4)，加熱攪拌；在另一個(gè)三頸 瓶中依次加入干燥THF，γ-丁基內(nèi)酯（5)，N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽，甲醇鈉，磁力攪拌下冰 浴冷卻至5°C，將制成的格氏試劑滴加至反應(yīng)瓶中；冰浴下攪拌，再升溫至室溫?cái)嚢?；反?yīng) 完全后用鹽酸淬滅反應(yīng)，減壓蒸出THF，再加入水，乙酸乙酯萃?。粚⒁宜嵋阴訚饪s，得淡 黃色油狀物，不經(jīng)純化直接投入下一步； 53 :4_ (4-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基）丙烷-2-基）苯基）-4-氧丁基-4-甲 基苯磺酰（7)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入干燥二氯甲烷，化合物（6)，三乙胺，再在室溫下 向反應(yīng)瓶中滴加對甲苯磺酰氯攪拌；加入水萃取，收集二氯甲烷層，旋干后用乙醇重結(jié)晶得 白色固體； S4: 4-(4-(羥基二苯基甲基）哌啶-1-基）-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-(p吡咯 燒_1_基）丙烷_2_基）苯基）丁基-1-酮（9)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入甲基四氫呋喃，化合物（7)，二苯基哌嗪甲醇（8)，三 乙胺，室溫下攪拌；加入鹽酸，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到粗品，再用乙酸乙酯/正庚烷重 結(jié)晶得到白色固體； 55 :2-(4-(1-羥基-4-(4-(羥基二苯基甲基）哌啶-1-基）丁基）苯基）-2-甲 基-1-(哌啶-1-基）丙基-1-酮（10)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入乙醇，化合物（9)，硼氫化鈉，室溫下攪拌；將飽和 氯化銨溶液滴加入反應(yīng)瓶中，再加入乙酸乙酯，水，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到淡黃色油狀 物，直接用于下一步反應(yīng)； 56 :非索非那定鹽酸鹽（1)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中依次加入乙醇，化合物（10)，濃鹽酸，加熱回流，冷卻至室溫后， 加入乙酸乙酯，水，收集有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯萃??；合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌， 濃縮有機(jī)相，用乙醇/水混合溶劑重結(jié)晶得化合物（1); 所述的合成方法的反應(yīng)式如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于，所述的合成方法 步驟具體如下： 51 :2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酰環(huán)丁胺（4)的合成 在裝有干燥管的500 mL三頸瓶中，加入二氯甲烷200mL，攪拌，加入2-(4-溴苯 基）-2_甲基丙酸24. 2g(100mmol)和羰基二咪挫24. 3g(150mmol)，室溫下攪拌30min，開 始滴加四氫吡咯7. 8g (IlOmmol)，室溫下繼續(xù)攪拌2h ;反應(yīng)完畢，加入10wt%的鹽酸溶液 150mL，攪拌，靜置分層；有機(jī)相減壓蒸餾，得到黃色固體27. Ig ; 52 :4_羥基-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-吡咯烷-1-基）丙烷-2-基）苯基）-1-酮（6) 的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入干燥THFlOOmU鎂粉19. Ig (190mmol)， 化合物（4) 27. lg(91. 8mmol)，加熱至40 °C攪拌Ih ;在另一個(gè)500mL三頸瓶中依次 加入干燥THFlOOmL，γ-丁基內(nèi)酯（5)11.9g(137. 7mmol)，N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽 16. 0g(165. 2mmol)，甲醇鈉I. 86g (34. 4mmol)，磁力攪拌下冰浴冷卻至5°C，將制成的格氏 試劑滴加至反應(yīng)瓶中；冰浴下攪拌2 h，再升溫至室溫?cái)嚢? h ;反應(yīng)完全后用IN鹽酸50mL 淬滅反應(yīng)，減壓蒸出THF，再加入水100mL，乙酸乙酯300mL萃??；將乙酸乙酯層濃縮，得淡黃 色油狀物23. 8g，不經(jīng)純化直接投入下一步； 53 :4_ (4-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基）丙烷-2-基）苯基）-4-氧丁基-4-甲 基苯磺酰（7)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入干燥二氯甲烷250mL，化合物（6) 23. 8g(78. 5mmol)，三乙胺15. 9g(157mmol)，再在室溫下向反應(yīng)瓶中滴加對甲苯磺酰氯 17. 9g(94. 2mmol),攪拌8 h;加入水200mL萃取，收集二氯甲燒層，旋干后用乙醇重結(jié)晶得 白色固體 27. 9g (73. 2mmol); S4: 4-(4-(羥基二苯基甲基）哌啶-1-基）-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-(p吡咯 燒_1_基）丙烷_2_基）苯基）丁基-1-酮（9)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入甲基四氫呋喃lOOmL，化合物（7) 27. 9g (73. 2mmol)，二苯基哌嘆甲醇（8)23. 5g (87. 8mmol)，三乙胺 8. 9g (87. 8mmol)，室溫下攪拌 8 h;加入IN鹽酸50mL，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到粗品，再用乙酸乙酯/正庚烷（v/v幻 重結(jié)晶得到白色固體29. 9g ; 55 :2-(4-(1-羥基-4-(4-(羥基二苯基甲基）哌啶-1-基）丁基）苯基）-2-甲 基-1-(哌啶-1-基）丙基-1-酮（10)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入乙醇300mL，化合物（9)29. 9g (54. 2mmol)， 硼氫化鈉4. 3g (114. 6mmol)，室溫下攪拌3 h ;將IOOmL飽和氯化銨溶液滴加入反應(yīng)瓶中， 再加入乙酸乙酯300mL，水200mL，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到淡黃色油狀物27. 4g，直接用 于下一步反應(yīng)； 56 :非索非那定鹽酸鹽（1)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入乙醇200mL，化合物（10) 27. 4g(49. 4mmol)，濃 鹽酸24. 7mL(296. 6mmol)，加熱回流6 h，冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯200mL，水200mL，收 集有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯IOOmL萃??；合并有機(jī)相，用IOOmL飽和食鹽水洗滌，濃縮有機(jī) 相，用乙醇/水（V/V 2:1)混合溶劑重結(jié)晶得化合物（I) 22. 78g。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于，所述的非索非那 定鹽酸鹽（1)的收率85. 5%，純度為98. 5%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于，所述的4-(4-(羥 基二苯基甲基）哌啶-1-基）-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-(p吡咯烷-1-基）丙烷-2-基） 苯基）丁基-1-酮（9)的收率為74. 0%，純度98. 5%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于，所述的 4-(4-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基）丙烷-2-基）苯基）-4-氧丁基-4-甲基苯磺 酰（7)的收率為93. 3%，純度為98. 8%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了鹽酸非索非那定的合成方法，本發(fā)明的鹽酸非索非那定的合成方法以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(2)為原料，將其與四氫吡咯反應(yīng)保護(hù)羧基，再與γ-丁內(nèi)酯反應(yīng)，生成化合物6，化合物6與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，產(chǎn)物再與α,α-二苯基-4-哌啶甲醇縮合，后經(jīng)還原，脫保護(hù)，最終制得目標(biāo)化合物1。此路線所用原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡捷，對環(huán)境污染較小，是一條具有較好應(yīng)用前景的工業(yè)化路線。
【IPC分類】C07D211-22
【公開號】CN104876853
【申請?zhí)枴緾N201510336029
【發(fā)明人】張立光, 尤彩芬
【申請人】蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年6月17日