一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配 合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤（癌癥）嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生命，每年死于癌癥的病人約占總死 亡人數(shù)的四分之一，且發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，癌癥的防治成為醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)工作者主 要研宄的課題之一。我國(guó)癌癥發(fā)病率十分驚人，已成為世界第二大癌癥高發(fā)國(guó)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) (WH0GL0B0CAN2008)顯示：中國(guó)所有的腫瘤新病例為280萬(wàn)，是美國(guó)新發(fā)腫瘤病例的2倍 (美國(guó)為140萬(wàn)）;同年中國(guó)腫瘤死亡病例為196萬(wàn)，而美國(guó)的死亡病例為57萬(wàn)，二者的差距 為3. 4倍。由此可見(jiàn)，未來(lái)中國(guó)和全球的抗癌藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)的潛力巨大，研發(fā)新一代抗癌藥 物必有龐大的市場(chǎng)。然而，目前用于癌癥治療的抗癌藥物有幾十種，但對(duì)多數(shù)常見(jiàn)實(shí)體瘤仍 缺乏有效藥物，且不少抗腫瘤藥在臨床應(yīng)用過(guò)程中產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。因此，開(kāi)發(fā)篩 選高效低毒的抗腫瘤藥物成為抗腫瘤新藥研發(fā)最為重要的任務(wù)。
[0003]鉍具有悠久的藥用歷史。鉍屬于周期表中第六周期第VA族重金屬元素，位于金屬 和非金屬交界處，具有特殊的理化性質(zhì)。由于鉍的無(wú)毒性、不致癌性，被稱(chēng)為綠色金屬。經(jīng) 過(guò)多年的研宄與發(fā)展，鉍化合物已廣泛的用于醫(yī)學(xué)、化工以及生物等方面，其中應(yīng)用最為廣 泛的領(lǐng)域是醫(yī)藥，如用于外科處理創(chuàng)傷和止血，作為殺滅幽門(mén)桿菌治療胃潰瘍和胃腸道紊 亂的藥物成分，另有研宄發(fā)現(xiàn)鉍的配合物能夠抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)且無(wú)副作用。
[0004] 香港大學(xué)孫紅哲教授對(duì)鉍制劑在醫(yī)療上的作用進(jìn)行了深入研宄。鉍化合物在癌 癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用不僅表現(xiàn)在具有抗癌活性上，它們還可以減輕別的抗癌化療藥物所引 起的毒副作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，硝酸鉍和檸檬酸聯(lián)用可以有效地緩解順鉑類(lèi)藥物在抗癌治 療過(guò)程中所引起的腎臟損害。最近研宄發(fā)現(xiàn)，鉍劑可以抑制SARS冠狀病毒的生長(zhǎng)，其過(guò) 程可能同Bi(III)抑制SARS病毒中的解旋酶（helicase)有關(guān)。鉍可以和生物體內(nèi)的多 種分子結(jié)合。研宄發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽（GSH)可以防止CBS沉淀。鉍也可以通過(guò)和轉(zhuǎn)鐵蛋白 (transferrin)結(jié)合來(lái)達(dá)到生物傳輸?shù)哪康摹?br>[0005]2006年新加坡國(guó)立大學(xué)EdwardRTTiekink教授在美國(guó)申請(qǐng)了二烷基二硫代氨 基甲酸鉍化合物的專(zhuān)利（US2006/0142621Al)，探討了二烷基氨荒酸鉍化合物的抗腫瘤活 性。但存在結(jié)構(gòu)單一，作用的抗腫瘤細(xì)胞株少，臨床應(yīng)用價(jià)值較低的問(wèn)題，距臨床應(yīng)用還有 較大距離。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及 配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用，該一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物具有良好的抗腫瘤活 性，對(duì)胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌以及卵巢癌等惡性腫瘤具有顯著的抑瘤活性。
[0007] 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，所采用的技術(shù)方案是：一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物， 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物，其特征在于：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如下：
2. 如權(quán)利要求1所述一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物的可藥用鹽，其特征在于：結(jié)構(gòu) 簡(jiǎn)式如下：
3. 如權(quán)利要求1所述的一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物的制備方法，其特征在于： 取1-甲基高哌嗪和NaOH加入無(wú)水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液，取BiCl3 和無(wú)水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水，分出二氯 甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-甲基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，最后經(jīng)過(guò)重結(jié)晶 得到黃色晶體狀4-甲基高哌嗪氨荒酸鉍； 或者是：取1-乙基高哌嗪和NaOH加入無(wú)水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液， 取BiCl3和無(wú)水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水， 分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，經(jīng)過(guò)提 純得到黃色固體狀4-乙基高哌嗪氨荒酸鉍； 或者是：取1-芐基高哌嗪和NaOH加入無(wú)水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液， 取BiCl3和無(wú)水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水， 分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-芐基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，最后經(jīng) 過(guò)重結(jié)晶得到黃色晶體狀4-芐基高哌嗪氨荒酸鉍； 或者是：取1-乙?；哌哙汉蚇aOH加入無(wú)水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng) 液，取BiCl3和無(wú)水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入 水，分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙酰基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，經(jīng) 過(guò)提純得到黃色固狀4-乙?；哌哙喊被乃徙G； 或者是：取1-芐氧羰基高哌嗪和NaOH加入無(wú)水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng) 液，取BiCl3和無(wú)水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入 水，分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-芐氧羰基高哌嗪氨荒酸鉍粗品， 經(jīng)過(guò)提純得到黃色固狀4-芐氧羰基高哌嗪氨荒酸鉍。
4. 如權(quán)利要求1所述的一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求4所述的一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用， 其特征在于：所述的腫瘤為胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌或者卵巢癌。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用，配合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如下，其中，R為甲基、乙基、芐基、乙酰基或者芐氧羰基，該一類(lèi)取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物具有良好的抗腫瘤活性，對(duì)胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌以及卵巢癌等惡性腫瘤具有顯著的抑瘤活性，將其開(kāi)發(fā)為新型抗腫瘤新藥具有廣泛的應(yīng)用前景。。
【IPC分類(lèi)】C07D295-21, A61K31-555, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104876893
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510269222
【發(fā)明人】郭應(yīng)臣, 邱東方, 孫如中, 郭婷, 卓立宏
【申請(qǐng)人】南陽(yáng)師范學(xué)院
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年5月25日