2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪類化合物、合成方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物、合成方法及應用。
【背景技術】
[0002] 逆轉錄酶（Reverse Transcriptase，RT)是一類在RNA病毒中，能以單鏈RNA為 模板合成DNA的酶。在部分RNA病毒中，要實現自身的擴增，先由RNA逆轉錄合成cDNA再 由cDNA轉錄出RNA，作為蛋白質合成模板。人類免疫缺陷病毒1型（HIV-I)是一種RNA病 毒，該病毒破壞人體的免疫能力，導致免疫系統(tǒng)失去抵抗力，從而導致各種疾病得以在人體 內生存和發(fā)展，最后導致艾滋病的發(fā)生。因此，逆轉錄酶是抗HIV-I重要的分子靶點，逆轉 錄酶抑制劑是目前針對艾滋病治療的有效藥物之一。
[0003] 根據逆轉錄酶抑制劑的化學結構特點，一般將這些藥物分為核苷類逆轉錄酶抑 制劑（Nucleoside reversetranscriptase inhibitor，NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑 制劑（NNRTIs)。NRTIs類藥物長期服用產生的耐藥現象和較大的副作用，限制了該類藥 物的臨床應用。NNRTIs主要有亞酰胺硫脲類（Imidoylthiourea，ITU)，二芳基三嗪類 (Diaryltriazines，DATA)和二芳基喃啶類（Diarylpyrimidines，DAPY)。NNRTIs 作用于非 底物位點，藥物具有高效低毒的優(yōu)勢。由于長期用藥，使得NNRTIs與RT的結合位點產生突 變而引起耐藥，導致傳統(tǒng)的NNRTIs失去對艾滋病的治療效果，尋找新的NNRTIs，提高其治 療效果，是抗艾滋病藥物研宄的主要方向。
[0004] 吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪化合物是一類較新穎的化合物，目前僅有J Med Chem. 2009, 52(23) :7360-3.，合成化學，2009, 17(3) :304-308, Bioorg Med Chem Lett.2010,20 (17):5027-30. , Bioorg Med ChemLett. 2011,, 21(5):1425-8. , Bioorg Med Chem Lett.2014,24(16):3700-5.等作為蛋白激酶抑制劑的研宄報道。因此，吡咯并 [1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物作為一新的NNRTIs，對于發(fā)現新的艾滋病治療藥物，克服艾 滋病治療過程中因長期使用產生的臨床耐藥具有重要意義。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物、合成方法 及應用。
[0006] 本發(fā)明所采取的技術方案是：
[0007] 2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、 溶劑合物或前藥，該2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物的結構式為：
[0008]
[0009] 其中，X為0或S ;
【主權項】
1. 2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶 劑合物或前藥，其特征在于：該2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物的結構式為： 其中，X為〇或S ;
該結構式中，札和R 2為苯環(huán)上1至3個獨立的選自下列的取代基： H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、Ch烷基、C 3_6環(huán)烷基、C 6芳基、5-7元雜芳環(huán)基、C 3_6雜脂環(huán)基、R 1O^ R1R2N-' R1S ( = 0) n-、R1R2NS ( = 0) n-、R3C ( = 0) -、R1R2NC ( = 0) -、R1OC ( = 0) -、R1OC ( = 0) NR4-、1^( = 0)nNR4-、R1R2NC^ = NR5)-、R1R2NC^ = CHNO2)-或 R1SC = 0) ( = NR5)- A1、R2、 R3、R4及R 5獨立地選自：H、C η烷基、C 3_6環(huán)烷基、C 6芳基、5-7元雜芳環(huán)基、C 3_6雜脂環(huán)基；η =0-2〇
2. 根據權利要求1所述的2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物或其在藥學上 可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其特征在于： R1、R2、R3、R4及R5中所含的氫原子各自獨立地被一個或多個相同或不同的G 1或G 2取 代； G1、G2各自獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、-CF 3、鹵素、C1^烷基、C 3_6環(huán)烷基、C 2_6烯基、 C2_6炔基、C 6芳基、5-6元雜環(huán)芳基、C 3_6雜脂環(huán)基、C η烷氧基、C 3_6環(huán)烷氧基、C 6芳氧基、5-7 元雜芳氧基、C3_6雜脂環(huán)氧基、C η烷氨基、C 3_6環(huán)烷氨基、C 6芳氨基、5-7元雜環(huán)芳氨基、C 3_6 雜脂環(huán)氣基、Cp6烷氧基-C0-、C3_ 6環(huán)烷氧基-C0-、C6芳氧基-C0 -、5-7兀雜環(huán)芳氧基-C0-、 C3_ 6雜脂環(huán)氧基-C〇-、C i_6燒氨基-C〇-、C 3_6環(huán)燒氨基-C〇-、C 6芳氨基-C〇-、5_7兀雜環(huán)芳氨 基-CO-或C3_6雜脂環(huán)氛基-C0-。
3. 根據權利要求1或2所述的2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物或其在藥 學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其特征在于：該2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4] 三嗪類化合物為下列化合物中的至少一種： 4-(4-(2,4,6-三甲基苯氧基）吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(2,6_二甲基苯氧基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(2,4_二甲基苯氧基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(4-氟-2, 6-二甲基苯氧基）吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(4-氯-2, 6-二甲基苯氧基）吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(4-溴-2, 6-二甲基苯氧基）吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(2, 4-二氯-6-甲基苯氧基）吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4_(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基）吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲 氰、 4_(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基）吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲 氰、 4-(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲 氰、 4-(2-(4-環(huán)丙基苯胺基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-4-氧基）-3, 5-二甲基苯甲 氰、 4-(2-(4-甲基苯胺基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-4-氧基）-3, 5-二甲基苯甲氰、 4-(4-(4-甲?；?2, 6-二甲基苯氧基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯 甲氰、 4-(4-(4-甲?；?2-甲基苯氧基）吡咯并[l，2-f][l，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(2-(4-氰基苯胺基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-4-氧基）-3, 5-二甲基苯甲氰、 N-(4-環(huán)丙基苯基）-4-(2, 4, 6-三甲基苯氧基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-胺、 ^(4-環(huán)丙基苯基）-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基）吡咯并[1，24][1，2,4]三 嘆 _2_胺、 4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基）4-(4-環(huán)丙基苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三 嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(2, 4, 6-三甲基苯巰基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 4-(4-(4-氟-2, 6-二甲基苯巰基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯甲氰、 N-(4-環(huán)丙基苯基）-4-(2, 4, 6-三甲基苯巰基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-胺、 4-(4-(4-環(huán)丙基-2, 6-二甲基苯氧基）吡咯并[l，2-f] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯 甲氛。 4. 2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物的合成方法，其特征在于：步驟為： 將起始原料2-醛基吡咯（II )與羥胺磺酸反應，生成N-氨基吡咯-2-氰（III )，化合 物（III)的腈基水解為酰胺生成N-氨基吡咯-2-甲酰胺（IV )，化合物（IV )與氯甲酸乙 酯反應生成2-氨甲酰吡咯基-1-氨基甲酸乙酯（V )，化合物（V )在醇鈉存在條件下環(huán) 合生成2, 4-二羥基-吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪（VI )，化合物（VI)與氯化亞砜反應生 成2, 4-二氯-吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪（W )，化合物（W )與R1取代的苯酚或硫酚 進行反應生成化合物（VID)，化合物（VID)再與馬取代的苯胺反應，完成目標化合物（I ) 的合成； 對應的合成路線為：
其中，式I和式VID中的Rp R2、X與權利要求1或2中的定義相同。
5. 權利要求3中所述的2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物或其在藥學上可 接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥作為HIV逆轉錄酶抑制劑的應用。
6. 權利要求3中所述的2-氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物或其在藥學上可 接受的鹽、水合物、溶劑合物在制備治療和/或預防和/或延緩和/或輔助治療HIV感染引 起的疾病的藥物中的應用。
7. -種藥物組合物，其特征在于：包括權利要求3所述的：2_氨基吡咯并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪類化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
8. 根據權利要求7所述的一種藥物組合物，其特征在于：還包括藥學上可接受的輔料。
9. 根據權利要求8所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述的輔料包括下列物質中 的至少一種：溶劑、拋射劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳 香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、pH值調節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、助溶劑、乳化劑、著色 劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節(jié)劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、 增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪類化合物、合成方法及應用。公開了2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪類化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥；其合成方法：2-醛基吡咯與羥胺磺酸反應，產物水解，得N-氨基吡咯-2-甲酰胺；再與氯甲酸乙酯反應，再于甲醇鈉存在的條件下，環(huán)合，再與氯化亞砜反應生成2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，其與R1取代的苯酚或硫酚進行反應，再與R2取代的苯胺反應即可。該化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥作為HIV逆轉錄酶抑制劑的應用；或在制備治療HIV感染引起的疾病的藥物中的應用。藥物組合物，包括該化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥。本發(fā)明的化合物具有HIV逆轉錄酶抑制活性。
【IPC分類】A61P31-18, A61K31-53, C07D487-04
【公開號】CN104876935
【申請?zhí)枴緾N201510259005
【發(fā)明人】張嘉杰, 萬山河, 李琳, 李曉娟, 伍小云, 田元新, 呂琳, 李中皇, 劉叔文
【申請人】南方醫(yī)科大學
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月18日