一鍋法合成硼胺類化合物的工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一鍋法合成硼胺類化合物的工藝，屬于精細化工中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 近些年來，隨著人們對健康程度的日益重視，伴隨著相應的新藥研發(fā)步伐越來越 快，各種有機化學反應也層出不窮。作為最直接有效、條件溫和的構(gòu)建碳碳鍵方式，Suzuki 偶聯(lián)反應自然受到工業(yè)界的廣泛青睞，并已成功運用到很多已經(jīng)上市的新藥合成中。
[0003] 做為Suzuki偶聯(lián)的重要原料，硼酸/酯的合成目前主要有以下兩種方式：金屬鎂 參與的格氏試劑或金屬鋰/烷基鋰參與的鋰試劑與硼酸三甲酯反應，酸水解后獲得相應的 硼酸；以金屬鈀/鎳/銅為催化劑鹵代物與聯(lián)硼酸酯進行偶聯(lián)反應后得到相應的硼酸酯。
[0004] 格氏試劑由于自身的特點反應溶劑往往局限于乙醚或四氫呋喃，并且濃度較低， 超過一定濃度時容易結(jié)晶析出。鋰試劑對溶劑依賴性強，與金屬鋰直接反應制備多數(shù)往往 只能在乙醚中制備，其它溶劑中都存在半衰期變壞的風險。鹵代物與丁基鋰交換的反應方 式往往需要超低溫進行。格氏和鋰試劑方法通常都存在一般低溫下與硼酸三甲酯反應會產(chǎn) 生二次取代的副產(chǎn)物。偶聯(lián)反應制備硼酸酯存在成本高，容易重金屬殘余等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服上述缺陷，本發(fā)明重點對鋰試劑方法進行研宄，選擇了金屬鋰、溴代物與 鹵硼試劑在常見工業(yè)化放大溶劑中一鍋法進行的方式，合成出了穩(wěn)定的中間體，該中間體 可以加酸水解成硼酸，與二醇反應生成相應的硼酸酯或是直接進行Suzuki偶聯(lián)反應。
[0006] 本發(fā)明涉及一鍋法合成硼胺類化合物的工藝，其特征在于：將無水溶劑、溴代 物RBr和XBY 2三者混合后，緩慢滴入到含有金屬鋰的無水溶劑中，滴加過程中維持溫度 在-20~20°C，反應液內(nèi)溫升高超過3°C以上時，將其余的全部加入完畢，隨后維持-20~ 40°C反應3-8h，檢測反應完全，加入飽和氯化銨調(diào)PH=4-6,分出有機層，水層再萃取一次， 合并有機層，飽和食鹽水洗滌，減壓蒸餾溶劑后得到純度98%以上的硼胺類化合物RBY 2。
【主權項】
1. 一鍋法合成硼胺類化合物的工藝，其特征在于：將無水溶劑、溴代物RBr和XBY2三者 混合后，緩慢滴入到含有金屬鋰的無水溶劑中，滴加過程中維持溫度在-20~20°C，反應液 內(nèi)溫升高超過3°C以上時，將其余的全部加入完畢，隨后維持-20~40°C反應3-8h，檢測反 應完全，加入飽和氯化銨調(diào)PH=4-6,分出有機層，水層再萃取一次，合并有機層，飽和食鹽水 洗滌，減壓蒸餾溶劑后得到純度98%以上的硼胺類化合物RBY 2;所述R為烷基或芳基；所述 XBY2* X為氯或溴，Y為二異丙胺、二異丁胺、二環(huán)丙胺、四氫吡咯、六氫哌啶或嗎啉。
2. 根據(jù)權利要求1所述一鍋法合成硼胺類化合物的工藝，其特征在于：所述R中烷基 選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；所述R中芳基選自苯 基、鄰/間/對甲苯基、鄰/間/對甲氧苯基、鄰/間/對氟苯基、鄰/間/對氯苯基、鄰/ 間/對溴苯基、2/3-位呋喃、2/3-位噻吩、N-甲基-4-吡唑或N-芐基-4-吡唑。
3. 根據(jù)權利要求1所述一鍋法合成硼胺類化合物的工藝，其特征在于：無水溶劑選自 四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、乙二醇二甲醚或二乙氧基甲烷。
4. 根據(jù)權利要求1所述一鍋法合成硼胺類化合物的工藝，其特征在于：所述RBr、XBY 2 和金屬鋰的摩爾比為1:1-1. 2:2-2. 4。
5. 根據(jù)權利要求1-4任意一項所述工藝合成的硼胺類化合物的應用之一，其特征在 于：硼胺類化合物RBY2溶解在有機溶劑中，加入酸水解后得到硼酸類化合物RB(OH) 2。
6. 酸選自鹽酸、硫酸或醋酸；水解溫度為40~100 °C。
7. 根據(jù)權利要求1-4任意一項所述工藝合成的硼胺類化合物的應用之二，其特征在 于：硼胺類化合物1?丫2與二醇反應生成硼酸酯，二醇選自：頻那醇、新戊二醇或鄰苯二酚； 操作條件為：將RBY 2加入1-1. 1當量二醇，緩慢升溫至回流反應1-3小時，蒸餾后得到對應 的硼酸酯。
8. 根據(jù)權利要求1-4任意一項所述工藝合成的硼胺類化合物的應用之三，其特征在 于：硼胺類化合物1?1與1-1. 05當量溴苯或碘苯在1-3%摩爾鈀催化劑和1. 5-3. 0當量堿 存在下，80~120°C偶聯(lián)反應得到PhR ;堿選自：K0Ac、1(3?04或1(2〇)3;溶劑選自：二氧六環(huán)、 二甲基亞砜、四氫呋喃或乙二醇二甲醚；鈀催化劑選自Pd(0Ac) 2/卟Bu3、Pd(0Ac)2/PCy3、 PdCl 2dppf 或 Pd(PPh4)3。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一鍋法合成硼胺類化合物的工藝：將無水溶劑、溴代物RBr和XBY2三者混合后，緩慢滴入到含有金屬鋰的無水溶劑中，滴加過程中維持溫度在-20～20℃，待反應引發(fā)后，將其余的全部加入完畢，隨后維持-20～40℃反應3-8h,分離后得到RBY2。該中間體可以加酸水解成有機硼酸，與二醇反應生成硼酸酯，或是與芳基鹵代物直接進行偶聯(lián)反應。該工藝操作簡單，避免了超低溫反應以及鋰化物穩(wěn)定性對溶劑的依賴，副產(chǎn)物少，反應收率高，適合工業(yè)化放大，有利于提高產(chǎn)品的核心競爭力。
【IPC分類】C07F5-02, C07D333-08
【公開號】CN104876956
【申請?zhí)枴緾N201510321171
【發(fā)明人】冷延國, 桂遷, 張進
【申請人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年6月12日