一種雜芳基類固醇化合物作為cyp11b、cyp17及或cyp21抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了 一種為CYPIIB、CYP17及或CYP21抑制劑的化合物，經(jīng)口服或注射給 藥途徑，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本發(fā)明還描述了該新型化合 物的合成方法。 技術(shù)背景
[0002] 前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在美國(guó)前列 腺癌發(fā)病率占第1位，死亡率僅次于肺癌。中國(guó)、日本、印度等亞洲國(guó)家前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn) 低于歐美，但有增長(zhǎng)趨勢(shì)。
[0003] 在我國(guó)，前列腺癌從1993年的1. 71/10萬(wàn)男性人口增加到7. 9人/10萬(wàn)男性，而 且以每年10%的速度遞增。伴隨著我國(guó)社會(huì)老齡化現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，未來(lái)我國(guó)前列腺癌的發(fā) 病可能進(jìn)入高峰期。
[0004] 已經(jīng)證明，雄激素在前列腺癌的發(fā)展、生長(zhǎng)及進(jìn)展中起著重要作用。兩種重要的雄 激素為睪固酮和二氫睪固酮。睪丸合成約90%的睪固酮，其余10%由腎上腺合成。睪固酮 借由集中于前列腺的酶類固醇進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為更有效的雄激素 DHT。
[0005] 因前列腺癌通常為雄激素依賴型，因此外科或者藥理學(xué)閹割減少雄激素產(chǎn)生為此 適應(yīng)癥的主要治療方案。雄激素剝奪已用于晚期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療法。然而 睪丸切除術(shù)減少睪丸的雄激素產(chǎn)生，但并不影響腎上腺中雄激素的產(chǎn)生。CYP17涉及雄激素 生物合成的關(guān)鍵中間體，故其藥理學(xué)抑制為有前景的治療，其中睪丸，腎上腺以及外圍雄激 素生物合成均將減少，因此CYP17抑制為重要的前列腺癌研宄方向。
[0006] 臨床上已經(jīng)CPY17抑制劑藥物，如醋酸阿比特龍于2011年4月28日經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，與潑尼松聯(lián)用治療去勢(shì)性前列腺癌。阿比特龍靶向抑制調(diào)節(jié)雄激素生成酶CY017 的活性，減少雄激素的生成，從而緩解腫瘤的生長(zhǎng)。
[0007] 而發(fā)布在2015年6月1日的《自然》（Nature)雜志上，來(lái)自克利夫蘭診所 (Cleveland Clinic)的研宄人員第一次發(fā)現(xiàn)，阿比特龍（abiraterone，Abi)的代謝產(chǎn)物 (D4A)比它的前體具有更強(qiáng)力的抗癌特性。
[0008] CYP21及CYPlIBl為對(duì)皮質(zhì)醇合成至關(guān)重要的兩種酶，且皮質(zhì)醇的過(guò)度的產(chǎn)生，已 經(jīng)牽涉庫(kù)興氏癥群。庫(kù)興氏癥群是指長(zhǎng)期暴露于過(guò)量糖皮質(zhì)素誘發(fā)的表現(xiàn)形式，且其可由 各種原因引起。自發(fā)性庫(kù)興氏癥群可由各原因引起，所有原因的共同之處在于腎上腺長(zhǎng)期 過(guò)量分泌皮質(zhì)醇。
[0009] 皮質(zhì)醇過(guò)多癥的短期和長(zhǎng)期后果要求皮質(zhì)醇含量必須正?；饪埔掖即贵w腺瘤 仍代表一線治療，在外科失敗的情況下，接著放射治療。二阻斷皮質(zhì)醇過(guò)量產(chǎn)生的安全有效 的藥物仍缺乏，藥物治療不為主要的治療方案。
[0010] 在藥物治療方向上，以阻斷CYP21及CYP11B1為合理的治療對(duì)策。已經(jīng)有若干藥 物用于庫(kù)興氏癥群，該藥物包括甲比酮，酮康唑，甲芐米酯及米托坦。雖然這些藥物在臨床 上有顯著療效，但效力因缺乏阻斷CYPlIBl活性效能而受限制。
[0011] 本文提供阿比特龍代謝產(chǎn)物D4A前提藥物，在體內(nèi)迅速代謝成D4A，新前提藥物具 有很高的臨床價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式X所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式X的化合物 R1為1-12個(gè)碳的烷基、1-12個(gè)碳的烷氧基；
R2為1-12個(gè)碳的烷基、1-12個(gè)碳的烷氧基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式A所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于可接 受的鹽包括磷酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、 吡啶甲酸鹽、富馬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、枸杞酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、 三氟甲磺酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟硼酸鹽、氯化物、溴化物或碘化物。
3. -種藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與 一種以上藥學(xué)上可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合口服給藥，也適合其 他如注射給藥等給藥方法。
5. 如權(quán)利要求3所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物可以是片劑、膠囊、顆粒劑、 口服液或懸液等液體制劑形式。
6. -種藥物組合物，其特征在于權(quán)利要求1所述化學(xué)結(jié)構(gòu)式A所示化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽，與一種或一種以上藥學(xué)上可接受的溶媒。
7. 如權(quán)利要求6所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合注射給藥的給藥方法。
8. -種抑制CYP11B、CYP17及或CYP21酶的方法，其包括權(quán)利要求1-3所述的化合物或 4-6藥物組合物任一化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物與CYP11B、CYP17及或CYP21 酶接觸。
9. 如權(quán)利要求1-3所述的化合物或4-6藥物組合物在治療雄激素依賴型病癥的應(yīng)用， 如前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺上皮內(nèi)瘤樣病變、多毛癥、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、多囊 卵巢癥。
10. 如權(quán)利要求9,其中該雄激素依賴型病癥為前列腺癌。
【專利摘要】本文提供了式(X)的CYP11B、CYP17及或CYP21抑制劑，用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本文還描述了至少一種本文所描述的藥物組合物。
【IPC分類】C07J43-00, A61P35-00, A61P17-14, A61P5-28, A61P17-10, A61P15-00, A61K31-58, A61P13-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104876996
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510315183
【發(fā)明人】郭明山
【申請(qǐng)人】郭明山
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月4日