一種鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法及應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多奈哌齊（Donepezil Hydrochloride)系由日本衛(wèi)材制藥公司開(kāi)發(fā)的乙酰膽 堿酯酶抑制劑，1997年1月首次在美國(guó)上市，1999年10月以商品名安理申（Aricept)在中 國(guó)上市。其結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 它對(duì)神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，無(wú)肝臟毒性，臨床用于治療阿爾茨海 默病，在AD治療藥物中處于領(lǐng)先地位，目前市場(chǎng)售價(jià)昂貴。多奈哌齊及其衍生物的合成因 而成為熱點(diǎn)。
[0005] 根據(jù)多奈哌齊的合成路線報(bào)道及反應(yīng)機(jī)理，雜質(zhì)1，2, 3為制備多奈哌齊的過(guò)程中 生成的微量雜質(zhì)，這些雜質(zhì)的種類和含量直接影響鹽酸多奈哌齊的質(zhì)量。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法，并將其作為對(duì)照品，控 制、檢測(cè)最終產(chǎn)品的純度。
[0007] 本發(fā)明的鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：
[0008] 1)雜質(zhì)1的制備：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亞甲基）-1-茚酮（SM)為起始 原料，在硼氫化鈉的作用下，生成4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶，即化合物I， 經(jīng)Pd/C還原生成4-(2, 3-二氫-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶，即化合物II，最 后和甲?；噭┮黄鹕郎胤磻?yīng)生成4- (2, 3-二氫-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌 啶-1-甲醛，即雜質(zhì)1，具體反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 2)雜質(zhì)2的制備：以化合物I 4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶和甲酰 化試劑為起始原料，升溫反應(yīng)生成4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶-1-甲醛，即 雜質(zhì)2,具體反應(yīng)式如下：
[0011]
[0012] 3)雜質(zhì)3的制備：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亞甲基）-1-茚酮（SM)和甲酰 化試劑為起始原料，升溫反應(yīng)生成4-(2, 3-二氫-5, 6-二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基）哌 啶-1-甲醛，即雜質(zhì)3,具體反應(yīng)式如下：
[0013]
[0014] ：
[0015] 所述的雜質(zhì)1、2和3制備中的甲?；噭┻x自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸異 丙酯。
[0016] 所述的雜質(zhì)1、2和3制備中甲酰化反應(yīng)的原料與甲?；噭┑哪柋葹?: (2~ 50) 〇
[0017] 所述的雜質(zhì)1、2和3制備中甲酰化反應(yīng)溫度為50~90°C，反應(yīng)時(shí)間為1~4小 時(shí)。
[0018] 所述的雜質(zhì)1、2和3制備還包括如下步驟，將反應(yīng)得到的雜質(zhì)1，2和3經(jīng)硅膠柱 純化，洗脫劑為石油醚PE和乙酸乙酯EA，其中PE:EA體積比為（5~1) :1，收集含有雜質(zhì) 1，2, 3的洗脫劑，濃縮至干，得到雜質(zhì)1，2, 3。
[0019] 本發(fā)明操作簡(jiǎn)單高效，反應(yīng)條件溫和，安全性強(qiáng)，易于控制，適于雜質(zhì)制備作為對(duì) 照品，以監(jiān)控產(chǎn)品的質(zhì)量。HPLC純度為96 %以上。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 圖1雜質(zhì)IHPLC純度；
[0021] 圖2雜質(zhì)2HPLC純度；
[0022] 圖3雜質(zhì)3HPLC純度。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。
[0024] 實(shí)施例1制備鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)1
[0025] 制備鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)1，包括以下步驟：
[0026] 室溫下將5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基）-1-茚酮（5厘，2(^，61.5臟〇1)加入 200ml水中，降溫至0°C，于0°C下分三次加入硼氫化鈉（20g，528mmol)，加畢，于0°C攪拌 0. 5小時(shí)，1小時(shí)內(nèi)升溫至25°C~30°C，于25~30°C保溫?cái)嚢?小時(shí)。體系用濃鹽酸調(diào)節(jié) pH = 1，25~30°C繼續(xù)攪拌1小時(shí)，用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 10,乙酸乙酯萃取三次，合 并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮得到白色固體（即化合物 1,12. 3g,73% )〇
[0027] 室溫下將化合物1(1. 4g，5. 13mmol)加入15ml甲醇中，向體系中加入10% Pd/ C (wet，180mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾、濃縮濾液，濃縮物經(jīng)硅膠柱純化（PE: EA = 5:1)，得到 白色固體（即化合物II，930mg，66% )。
[0028] 室溫下將化合物II (900mg，2. 93mmol)加入5ml甲酸乙酯中，攪拌下加熱至 回流，保溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮反應(yīng)體系，濃縮物經(jīng)硅膠柱純化（PE:EA體積比為1:1)，收 集含有雜質(zhì)1的洗脫劑，濃縮至干，得到白色固體（雜質(zhì)l，540mg，60% )。MS-ESI m/ ζ:303·18[Μ+Η]+304·2。1H-NmrgoomHzJDCI3) δ 8.02 (lH，s)，6.74 (2H，s)，4.41 (lH，d, J = 13. 2Hz)，3. 85 (6H, s)，3. 62 (1H, d, J = 13. 2Hz)，3. 12 ~3. 04 (1H, m)，3. 01 ~2. 96 (2H, m)， 2· 64 ~2· 50 (4H，m)，I. 81 (2H，t，J = 13. 2Hz)，I. 66 ~I. 62 (1H，m)，I. 48 (2H，t，J = 6. 8Hz)， 1. 16~I. 09 (2H，m)。HPLC檢測(cè)結(jié)果如圖I所示。
[0029] 實(shí)施例2制備鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)2
[0030] 制備鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)2,包括以下步驟：
[0031] 室溫下將化合物I (800mg，2. 93mmol)加入5ml甲酸中，攪拌下加熱至回流，保溫 攪拌2小時(shí)，濃縮反應(yīng)體系，濃縮物經(jīng)硅膠柱純化（PE: EA體積比為1:1)，收集含有雜質(zhì)2的 洗脫劑，濃縮至干，得到淺紅色油狀物，于_20°C下放置5天呈固態(tài)（雜質(zhì)2, 370mg，41% )。 MS-ESIm/zJOl.nEM+HrSOS.UiH-MMRUOOMHz.CDCldSS.OldH.shT.OOdH.s)， 6. 86 (1H, s)，6. 43 (1H, s)，4. 39 (1H, d, J = 13. 2Hz)，3. 89 (3H, s)，3. 88 (3H, s)，3. 60 (1H, d，J =13.2Hz)，3.25(2H，s)，3.08 ~3.02(lH，m)，2.66 ~2.59(lH，m)，2.42(2H，d，J = 6. 4Hz), I. 81(3H, t, J = 13. 2Hz), I. 19 ~I. 08(2H，m)。HPLC 檢測(cè)結(jié)果如圖 2 所示。
[0032] 實(shí)施例3制備鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)3
[0033] 制備鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)3,包括以下步驟：
[0034] 室溫下向反應(yīng)瓶中加入15ml甲醇和20ml純化水，再加入5, 6-二甲氧基-2-(4-哌 啶基甲基）-1-茚酮（3. 5g，10. 8mmol)，碳酸鉀（2. 23g，16. 2mmol)室溫下攪拌2小時(shí)。減 壓濃縮除去甲醇，乙酸乙酯提取，分出有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、濃縮。向濃縮物中 加入甲酸異丙酯25ml，加熱至50°C，保溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)體系，濃縮物經(jīng)硅膠 柱純化（PE:EA體積比為2:1)，收集含有雜質(zhì)3的洗脫劑，濃縮至干，得到黃色固體（雜質(zhì) 3,2.9g，88 % )。MS-ESI m/z:317. 16[M+H]+318.1。1H-NmrgooMHz1CDCI3) S8.01(lH，s)， 7· 15 (1H, s)，6· 85 (1H, s)，4· 40 (1H, d, J = 12. 8Hz)，3· 95 (3H, s)，3· 89 (3H, s)，3· 63 ~ 3.60(lH，m)，3.29 ~3.22(lH，m)，3.11 ~3.03(lH，m)，2.70 ~2.58(3H，m)，1.93 ~ I. 77(4H，m), I. 39 ~I. 32(lH，m)，I. 21 ~I. 10(2H，m)。HPLC 檢測(cè)結(jié)果如圖 3 所示。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 雜質(zhì)1的制備：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亞甲基）-1-茚酮（SM)為起始原料， 在硼氫化鈉的作用下，生成4- (5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶，即化合物I，經(jīng)Pd/ C還原生成4-(2, 3-二氫-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶，即化合物II，最后和甲 ?；噭┮黄鹕郎胤磻?yīng)生成4-(2, 3-二氫-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶-1-甲 醛，即雜質(zhì)1，具體反應(yīng)式如下：2) 雜質(zhì)2的制備：以化合物I 4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶和甲?；?劑為起始原料，升溫反應(yīng)生成4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基）哌啶-1-甲醛，即雜質(zhì) 2,具體反應(yīng)式如下：3) 雜質(zhì)3的制備：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亞甲基）-1-茚酮（SM)和甲酰化試劑 為起始原料，升溫反應(yīng)生成4- (2, 3-二氫-5, 6-二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基）哌啶-1-甲 醛，即雜質(zhì)3,具體反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述的雜質(zhì)1、2 和3制備中的甲酰化試劑選自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸異丙酯。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述的雜質(zhì)1、2 和3制備中甲?；磻?yīng)的原料與甲?；噭┑哪柋葹?: (2~50)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述的雜質(zhì)1、2 和3制備中甲?；磻?yīng)溫度為50~90°C，反應(yīng)時(shí)間為1~4小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述的雜質(zhì)1、 2和3制備還包括如下步驟，將反應(yīng)得到的雜質(zhì)1，2和3經(jīng)硅膠柱純化，洗脫劑為石油醚PE 和乙酸乙酯EA，其中PE:EA體積比為（5~1) :1，收集含有雜質(zhì)1，2, 3的洗脫劑，濃縮至干， 得到雜質(zhì)1，2, 3。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸多奈哌齊3個(gè)雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：1）雜質(zhì)1以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亞甲基)-1-茚酮(SM)為起始原料，在硼氫化鈉的作用下，生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基)哌啶(Ⅰ)，經(jīng)Pd/C還原生成4-(2,3-二氫-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基)哌啶（Ⅱ），最后甲?；?-(2,3-二氫-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基)哌啶-1-甲醛（1）；2）雜質(zhì)2以4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基)哌啶(Ⅰ)為原料，甲酰化生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亞甲基)哌啶-1-甲醛（2）；3）雜質(zhì)3以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亞甲基)-1-茚酮(SM)為起始原料，甲?；?-(2,3-二氫-5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基)哌啶-1-甲醛（3）。本發(fā)明通過(guò)制備獲得鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)，對(duì)鹽酸多奈哌齊原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要的質(zhì)量監(jiān)控意義。
【IPC分類】C07D211/32
【公開(kāi)號(hào)】CN104892489
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510310394
【發(fā)明人】張沛, 王偉, 王慶輝, 牛明玉, 張凱, 黃霂, 胡麗娜, 潘曉霞
【申請(qǐng)人】揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月9日
【申請(qǐng)日】2015年6月8日