作為纖維化抑制劑的取代的n-芳基吡啶酮的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是2008年6月20日提交的發(fā)明名稱為"作為纖維化抑制劑的取代的N-芳 基吡啶酮"的第200880102512. 1號(hào)中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)要求2007年6月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/945, 136號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益，其公開內(nèi)容援引加入本文，如同將其完整寫入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及取代的N-芳基吡啶酮、其藥學(xué)可接受的鹽和前藥、其化學(xué)合成和此 類化合物用于治療和/或管理特發(fā)性肺纖維化、子宮肌瘤（uterine fibroids)、多發(fā)性 硬化、腎纖維化、糖尿病腎病、部分肝切除或肝缺血后內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝損傷、器官移植后 的同種異基因移植物損傷、囊性纖維化、心房顫動(dòng)、中性粒細(xì)胞減少癥、硬皮病、皮肌炎、 硬化、彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。╠iffuse parenchymal lung disease)、縱隔纖維化、結(jié)核病 (tuberculosis)、鐮刀型細(xì)胞貧血癥引起的脾纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或通過(guò)調(diào)節(jié)纖 維化和/或膠原向組織的浸潤(rùn)而緩解的任何病癥的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004] 吡非尼酮（Deskar1<;)，即5-甲基-1-苯基-IH-吡啶-2-酮，是口服給藥的抗纖維 化劑。吡非尼酮在嚙齒動(dòng)物疾病模型中有效。吡非尼酮抑制平滑肌瘤細(xì)胞和子宮肌膜細(xì)胞 中的 DNA 合成（Lee 等人，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998， 83 (I)，219-23)。吡非尼酮目前正經(jīng)歷特發(fā)性肺纖維化（IPF)的III期招募（enrollment)。
[0005]
[0006] 雖然吡非尼酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，但對(duì)其代謝僅有部分了解。例如，認(rèn)為甲基基 團(tuán)易受氧化，而氧化將導(dǎo)致相應(yīng)的羥基甲基代謝物"Ml"。認(rèn)為Ml被進(jìn)一步氧化為羧酸代謝 物"M2"（Wang 等人，Biomedical Chromatography 2006, 20,1375-1379)。認(rèn)為第三種檢測(cè) 到的代謝物是可能源自Ml或M2的II相產(chǎn)物。吡非尼酮在人類中具有非常短的半衰期，并 且將很可能以每天多于一次給藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本文公開了具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1。和 R n選自由氫或氘組成的組；
[0011] 至少一個(gè)^^'^"和^屬氘：且
[0012] 當(dāng)R7、R8、R9、R1。和R n是氘時(shí)，R η R2、R3、R4、馬和R 6中的至少一個(gè)是氘。
[0013] 另外，本文公開了調(diào)節(jié)膠原向組織的浸潤(rùn)和/或抑制纖維化的方法。
[0014] 本文公開了用于治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中纖維化介導(dǎo)的病癥和/或膠原介導(dǎo)的病 癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥治療有效量的本文所公開的化合物。
[0015] 本文進(jìn)一步公開了方法，其中所述纖維化介導(dǎo)的病癥和/或所述膠原介導(dǎo)的病癥 選自（但不限于）由以下組成的組：特發(fā)性肺纖維化、子宮肌瘤、多發(fā)性硬化、腎纖維化、糖 尿病腎病、部分肝切除或肝缺血后內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝損傷、器官移植后的同種異基因移植物 損傷、囊性纖維化、心、房顫動(dòng)、中性粒細(xì)胞減少癥、硬皮病、皮肌炎、硬化、彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾 病、縱隔纖維化、結(jié)核病、鐮刀型細(xì)胞貧血癥引起的脾纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或通過(guò) 調(diào)節(jié)纖維化和/或膠原向組織的浸潤(rùn)而緩解的任何病癥。
[0016] 本文還公開了含有本文所公開的化合物的制品和藥盒。僅作為實(shí)例，藥盒或制品 可包括具有所需量的至少一種本文所公開的化合物（或化合物的藥物組合物）的容器（例 如瓶）。另外，此類藥盒或制品還可包括使用本文公開的所述化合物（或化合物的藥物組合 物）的說(shuō)明。該說(shuō)明可附于所述容器或可包括于容納所述容器的包裝（例如盒或塑料袋或 箔袋）中。
[0017] 另一方面是本文所公開的化合物在制備用于治療動(dòng)物中的病癥的藥物中的用途， 其中纖維化和/或膠原浸潤(rùn)促成所述病癥的病理學(xué)和/或癥候?qū)W。在進(jìn)一步的實(shí)施方案 中，所述病癥是但不限于：特發(fā)性肺纖維化、子宮肌瘤、多發(fā)性硬化、腎纖維化、糖尿病腎病、 部分肝切除或肝缺血后內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝損傷、器官移植后的同種異基因移植物損傷、囊性 纖維化、心房顫動(dòng)、中性粒細(xì)胞減少癥、硬皮病、皮肌炎、硬化、彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病、縱隔纖 維化、結(jié)核病、鐮刀型細(xì)胞貧血癥引起的脾纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或通過(guò)調(diào)節(jié)纖維 化和/或膠原向組織的浸潤(rùn)而緩解的任何病癥。
[0018] 另一方面是用于制備作為纖維化抑制劑和/或膠原浸潤(rùn)調(diào)節(jié)劑的本文所述的化 合物、或其他藥學(xué)可接受的衍生物例如其前藥衍生物或單個(gè)的異構(gòu)體和異構(gòu)體或?qū)τ丑w的 混合物的方法。
[0019] 另一方面是用于制備作為纖維化調(diào)節(jié)劑和/或膠原浸潤(rùn)調(diào)節(jié)劑的本文所述的化 合物的過(guò)程。
[0020] 本文還公開了用于配制具有本文公開的化合物的藥物組合物的過(guò)程。
[0021] 在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含一種或多種控制釋放的賦形劑。
[0022] 在其他實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含一種或多種非控制釋放的賦形劑。
[0023] 在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物適于口服給藥、非胃腸道給藥或靜脈內(nèi)輸注 給藥。
[0024] 在另外的實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含片劑或膠囊劑。
[0025] 在某些實(shí)施方案中，本文所公開的化合物以0. 5毫克至1000毫克的劑量給藥。
[0026] 在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含另一治療劑。
[0027] 在另外的實(shí)施方案中，所述治療劑選自由以下組成的組：敗血癥劑、抗細(xì)菌劑、抗 真菌劑、抗凝血?jiǎng)⑷苎ㄋ?、留體藥物、非留體抗炎藥（NSAID)、阿片樣物質(zhì)、麻醉劑、鈣通 道阻斷劑、β阻斷劑、硝酸酯或亞硝酸酯、ACE抑制劑、他汀類、血小板聚集抑制劑、腺苷、毛 地黃毒苷、抗心律不齊劑、擬交感神經(jīng)藥物、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶（ECE)抑制劑、血栓烷酶 拮抗劑、鉀通道開放劑、凝血酶抑制劑、生長(zhǎng)因子抑制劑、血小板活化因子（PAF)拮抗劑、抗 血小板劑、因子Vila抑制劑、因子Xa抑制劑、腎素抑制劑、中性內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑、血管 肽酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、貝特類、膽酸螯合劑、抗動(dòng)脈粥樣 硬化劑、MTP抑制劑、鉀通道活化劑、a -PDE5劑、β -PDE5劑、利尿劑、抗糖尿病劑、PPAR-γ 激動(dòng)劑、鹽皮質(zhì)激素酶拮抗劑、aP2抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、 化療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細(xì)胞毒性劑、抗代謝物、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、激素劑、微 管破裂劑、微管穩(wěn)定劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、環(huán)孢菌素、 TNF-α抑制劑、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)抑制劑、金化合物、antalarmin、Z-338和鉑配位復(fù)合 物。
[0028] 在另外的實(shí)施方案中，所述治療劑是留體藥物。
[0029] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述留體藥物選自由醛固酮、倍氯米松、倍他米松、乙酸 去氧皮質(zhì)酮、乙酸氟氫可的松、氫化可的松（皮質(zhì)醇）、潑尼松龍、潑尼松、甲基潑尼松龍 (methylprenisolone)、地塞米松和曲安西龍組成的組。
[0030] 在另外的實(shí)施方案中，所述治療劑是非留體抗炎劑。
[0031] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述非留體抗炎劑選自由以下組成的組：醋氯芬酸、阿西 美辛、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、貝諾酯、溴芬酸、卡洛芬、塞來(lái)考昔、膽堿水楊酸鎂、 雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔（etoracoxib)、faislamine、芬布芬（fenbuten)、 非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬（ibuprofen)、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛 芬、羅美昔布（Iumiracoxib)、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近（metamizole)、 水楊酸甲醋、水楊酸鎂、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、輕布宗（oxyphenbutazone)、帕 瑞考昔（parecoxib)、保泰松（phenylbutazone)、吡羅昔康、雙水楊醋、舒林酸、磺吡酮 (sulfinprazone)、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)和托美汀。
[0032] 在其他實(shí)施方案中，用于治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中纖維化介導(dǎo)的病癥和/或膠原 介導(dǎo)的病癥的一種或多種癥狀的方法包括給藥治療有效量的本文所公開的化合物。
[0033] 在另外的實(shí)施方案中，所述纖維化介導(dǎo)的病癥和/或所述膠原介導(dǎo)的病癥選自由 以下組成的組：特發(fā)性肺纖維化、子宮肌瘤、多發(fā)性硬化、腎纖維化、糖尿病腎病、部分肝切 除或肝缺血后內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝損傷、器官移植后的同種異基因移植物損傷、囊性纖維化、心 房顫動(dòng)、中性粒細(xì)胞減少癥、硬皮病、皮肌炎、硬化、彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病、縱隔纖維化、結(jié)核 病、鐮刀型細(xì)胞貧血癥引起的脾纖維化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0034] 在其他實(shí)施方案中，所述纖維化介導(dǎo)的病癥和/或所述膠原介導(dǎo)的病癥可通過(guò)調(diào) 節(jié)纖維化來(lái)減弱、緩解或預(yù)防。
[0035] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述纖維化介導(dǎo)的病癥和/或所述膠原介導(dǎo)的病癥可通 過(guò)調(diào)節(jié)膠原浸潤(rùn)來(lái)減弱、緩解或預(yù)防。
[0036] 在其他實(shí)施方案中，所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少一種：
[0037] a)與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè) 體間差異；
[0038] b)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水 平；
[0039] c)與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代 謝物的平均血漿水平；
[0040] d)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代 謝物的平均血漿水平；和
[0041] e)與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述對(duì)象的 治療過(guò)程中的臨床作用。
[0042] 在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少兩種：
[0043] a)與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè) 體間差異；
[0044] b)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水 平；
[0045] c)與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代 謝物的平均血漿水平；
[0046] d)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代 謝物的平均血漿水平；和
[0047] e)與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述對(duì)象的 治療過(guò)程中的臨床作用。
[0048] 在某些實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物具 有降低的被所述對(duì)象中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素 P45tl同種型的代謝。
[0049] 在其他實(shí)施方案中，所述細(xì)胞色素 P45tl同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和 CYP2D6組成的組。
[0050] 在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，所述化合物的特征在 于其每劑量單位的降低的所述對(duì)象中至少一種細(xì)胞色素 P45tl或單胺氧化酶同種型的抑制。
[0051] 在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞色素 P45tl或單胺氧化酶同種型選自由以下組成的組： CYPlAl、CYP1A2、CYPlBl、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、 CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、 CYP5AI、CYP7AI、CYP7BI、CYP8AI、CYP8BI、CYP11AI、CYPIIBI、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、 CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MA0a和 MO B〇
[0052] 在其他實(shí)施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，所述方法在減輕或消 除診斷性肝膽功能終點(diǎn)的有害變化的同時(shí)實(shí)現(xiàn)疾病的治療。
[0053] 在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述診斷性肝膽功能終點(diǎn)選自由以下組成的組：丙 氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"ALT"）、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（"SGPT"）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"AST"、 "SG0T"）、ALT/AST比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶（"ALP"）、氨水平、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn) 肽酶（"661?"、"丫-61?"、"661'"）、亮氨酸氨肽酶（"1^"）、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核 掃描、5' -核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。
[0054] 援引加入
[0055] 本文引用的所有出版物和參考文獻(xiàn)（包括背景部分中的那些）都通過(guò)引用以其整 體明確援引加入。然而，對(duì)于在所并入的出版物或參考文獻(xiàn)中和本文件中明確列出或定義 的任何相似或相同的術(shù)語(yǔ)，在所有情況下都以本文件中明確提出的術(shù)語(yǔ)定義或含義為準(zhǔn)。
【具體實(shí)施方式】
[0056] 為促進(jìn)對(duì)本文所述的公開內(nèi)容的理解，以下定義了許多術(shù)語(yǔ)?？傮w而言，本文使用 的命名法和本文描述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)中的實(shí)驗(yàn)程序是本領(lǐng)域中熟知的和通 常使用的那些。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)一般具有與本公開所 屬領(lǐng)域的通常理解相同的含義。如果本文的一個(gè)術(shù)語(yǔ)具有多種定義，除非另有陳述，否則以 本章節(jié)的定義為準(zhǔn)。
[0057] 除非另有具體陳述，否則本文所用的單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"和"該"可以指復(fù)數(shù)個(gè) 事物。
[0058] 術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"指動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類（如人、猴、黑猩猩、大猩猩等）、嚙齒動(dòng) 物（如，大鼠、小鼠、沙鼠、倉(cāng)鼠、白鼬等）、兔形目動(dòng)物、豬科動(dòng)物（如，豬、小型豬）、馬科動(dòng) 物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物等。術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"和"患者"在指例如哺乳動(dòng)物對(duì)象例如人類患者時(shí) 可互換使用。
[0059] 術(shù)語(yǔ)"治療（treat、treating和treatment) "意在包括緩解或消除病癥；或緩解 或消除與所述病癥相關(guān)的一種或多種癥狀；和/或緩解或根除病癥自身的起因。
[0060] 術(shù)語(yǔ)"預(yù)防（prevent、preventing和prevention) "指延遲或阻止病癥的發(fā)作；延 遲或阻止其伴隨的癥狀；防止對(duì)象獲得病癥；和/或降低對(duì)象獲得病癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
[0061] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指當(dāng)給藥時(shí)，足以預(yù)防所治療的病癥的一種或多種癥狀的發(fā)展 或在一定程度上緩解所治療的病癥的一種或多種癥狀的化合物的量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"還 指研宄者、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)生尋求的、足以引起細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或 醫(yī)學(xué)響應(yīng)的化合物的量。
[0062] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的載體"、"藥學(xué)可接受的賦形劑"、"生理學(xué)可接受的載體"或 "生理學(xué)可接受的賦形劑"指藥學(xué)可接受的物質(zhì)、組合物或運(yùn)載體（vehicle)，如液體或固 體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封物質(zhì)。從與藥物制劑的其他成分相容的意義上，每 個(gè)組分必須是"藥學(xué)可接受的"。其還必須適合用于與人和動(dòng)物的組織或器官接觸而沒 有過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比 相稱° 參見 Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia， PA，2005 ;Handbook of Pharmaceutical Excipients， 第 5 片反，Rowe 等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;以及Handbook of Pharmaceutical Additives，第 3 版，Ash 和 Ash編， Gower Publishing Company:2007 ；Pharmaceutical Preformulation and Formulation， Gibson 編，CRC Press LLC:Boca Raton，F(xiàn)L，2004)〇
[0063] 術(shù)語(yǔ)"氘富集"指在分子中的給定的位置上氘摻入代替氫的百分比。例如，給定 位置上1 %的氘富集指在給定樣品中，1 %的分子在給定的位置上含有氘。因?yàn)樘烊淮嬖诘?氘分布為約0.0156%，所以使用非富集起始原料合成的化合物的任何位置的氘富集為約 0. 0156%?？墒褂贸Ｒ?guī)的分析方法例如質(zhì)譜分析法和核磁共振波譜法確定氘富集。
[0064] 當(dāng)術(shù)語(yǔ)"是氘"用于描述分子中的給定位置例如札、1?2、1?3、1? 4、1?5、1?6、1?7、1?8、1? 9、1?1(|和 R11或符號(hào)"D"用于在分子結(jié)構(gòu)圖中代表給定的位置時(shí)，指所指位置以高于天然存在的氘分 布富集氘。在一實(shí)施方案中，在所指位置氘富集為不低于約1%、在另一實(shí)施方案中不低于 約5%、在另一實(shí)施方案中不低于約10%、在另一實(shí)施方案中不低于約20%、在另一實(shí)施方 案中不低于約50%、在另一實(shí)施方案中不低于約70%、在另一實(shí)施方案中不低于約80%、 在另一實(shí)施方案中不低于約90%或在另一實(shí)施方案中不低于約98%的氘。
[0065] 術(shù)語(yǔ)"同位素富集"指在分子中的給定的位置上元素的較稀有的同位素在所述元 素的較常見的同位素的位置上摻入的百分比。
[0066] 術(shù)語(yǔ)"非同位素富集的"指其中各種同位素的百分比與天然存在的百分比基本相 同的分子。
[0067] 術(shù)語(yǔ)"基本上純的"和"基本上同質(zhì)的"指足夠同質(zhì)而顯示沒有如通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方 法所確定的易檢測(cè)的雜質(zhì)，所述標(biāo)準(zhǔn)分析方法包括但不限于薄層色譜（TLC)、凝膠電泳、高 效液相色譜（HPLC)、核磁共振（NMR)和質(zhì)譜分析法（MS);或足夠純，以致進(jìn)一步純化不能可 檢測(cè)地改變所述物質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)或生物學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)如酶促活性和生物活性。在 某些實(shí)施方案中，"基本上純的"或"基本上同質(zhì)的"指其中至少約50%、至少約70%、至少 約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99. 5 %的分子是單 一化合物（包括其外消旋混合物或單一立體異構(gòu)體）的分子的集合，如通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法 所確定的。
[0068] 術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"指特定值的可接受誤差，其部分取決于所述值是如何測(cè)量或 確定的。在某些實(shí)施方案中，"約"可以指1或更多的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0069] 術(shù)語(yǔ)"活性成分"和"活性物質(zhì)"指單獨(dú)給藥或與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑 和/或載體組合給藥至對(duì)象以治療、預(yù)防或改善病癥的一種或多種癥狀的化合物。
[0070] 術(shù)語(yǔ)"藥物"、"治療劑"和"化療劑"指給藥至對(duì)象以治療、預(yù)防或改善病癥的一種 或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。
[0071] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"病癥"意欲通常與術(shù)語(yǔ)"疾病"、"綜合征"和"疾患"（如在醫(yī)學(xué) 疾患中）同義并可互換使用，因?yàn)樗鼈內(nèi)挤从成眢w或其部位之一的異常狀況，所述異常 狀況損害正常功能并通常通過(guò)可辨別的跡象和癥狀來(lái)顯現(xiàn)。
[0072] 術(shù)語(yǔ)"控制釋放的賦形劑"指其主要功能是與常規(guī)速釋劑型相比改變活性物質(zhì)從 劑型中釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。
[0073] 術(shù)語(yǔ)"非控制釋放的賦形劑"指其主要功能不包括與常規(guī)速釋劑型相比改變活性 物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。
[0074] 術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"或"可移除的保護(hù)基"指當(dāng)結(jié)合于官能團(tuán)例如羥基或羧基的氧原子 或氨基的氮原子時(shí)，可防止在該官能團(tuán)處發(fā)生反應(yīng)并且可通過(guò)常規(guī)的化學(xué)或酶促步驟移除 以重建所述官能團(tuán)的基團(tuán)（Greene 和 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， 第 3 版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999)〇
[0075] 術(shù)語(yǔ)"纖維化"指器官或組織內(nèi)過(guò)多的纖維結(jié)締組織的發(fā)展。
[0076] 術(shù)語(yǔ)"膠原浸潤(rùn)"指結(jié)締組織膠原進(jìn)入細(xì)胞或細(xì)胞周圍的胞外基質(zhì)。其天然地且 在正常環(huán)境中于器官和組織中發(fā)生，但是可過(guò)度發(fā)生并伴隨或引起疾病。
[0077] 術(shù)語(yǔ)"纖維化"和"膠原浸潤(rùn)"不必是同義的，但是在某些語(yǔ)境中可互換使用。
[0078] 術(shù)語(yǔ)"膠原介導(dǎo)的病癥"指特征在于異常的或不希望的膠原浸潤(rùn)的病癥，其當(dāng)改變 膠原浸潤(rùn)活性時(shí)導(dǎo)致取決于給藥路徑和所需的最終結(jié)果的所需的響應(yīng)。膠原介導(dǎo)的病癥可 以完全或部分地通過(guò)調(diào)節(jié)膠原浸潤(rùn)介導(dǎo)。特別地，膠原介導(dǎo)的病癥是其中調(diào)節(jié)膠原浸潤(rùn)活 性對(duì)潛在病癥造成一定作用的病癥，如，給藥膠原浸潤(rùn)調(diào)節(jié)劑造成被治療的患者中的至少 一些的一定的改善。
[0079] 術(shù)語(yǔ)"纖維化介導(dǎo)的病癥"指特征在于異常的或不希望的纖維化活性的病癥，其當(dāng) 改變纖維化活性時(shí)導(dǎo)致取決于給藥路徑和所需的最終結(jié)果的所需的響應(yīng)。纖維化介導(dǎo)的病 癥可以完全或部分通過(guò)調(diào)節(jié)纖維化介導(dǎo)。特別地，纖維化介導(dǎo)的病癥是其中調(diào)節(jié)纖維化對(duì) 潛在病癥造成一定作用的病癥，如，給藥纖維化調(diào)節(jié)劑造成被治療的患者中的至少一些的 一定的改善。
[0080] 術(shù)語(yǔ)"纖維化調(diào)節(jié)劑"或"調(diào)節(jié)纖維化"意欲是可互換的并且指本文所公開的化合 物改變纖維化的發(fā)生和/或量的能力。纖維化調(diào)節(jié)劑可增加纖維化的發(fā)生或水平，可根據(jù) 暴露于腎