噻唑類(lèi)化合物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬有機(jī)合成技術(shù)和藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及異長(zhǎng)葉烷基或異長(zhǎng)葉烯基噻唑 類(lèi)化合物及其合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻唑衍生物是一類(lèi)含有氮和硫雜原子的重要五元雜環(huán)化合物，由于具有豐富的電 子，易形成氫鍵、靜電和疏水作用等多種非共價(jià)鍵相互作用，這些結(jié)構(gòu)特征賦予了噻唑類(lèi)化 合物許多特殊性能。噻唑類(lèi)化合物在藥物研發(fā)領(lǐng)域顯示出巨大的價(jià)值，在抗真菌、抗細(xì)菌、 抗結(jié)核、抗病毒、消炎鎮(zhèn)痛、降血糖等領(lǐng)域顯示出廣闊的應(yīng)用前景。
[0003] 由于噻唑類(lèi)化合物具有特殊的生物活性和強(qiáng)配位能力，被廣泛用在農(nóng)藥、醫(yī)藥、材 料和分析試劑領(lǐng)域，將噻唑環(huán)引入到其它化合物分子中，很可能由于加成作用，產(chǎn)生更強(qiáng) 的生物活性，進(jìn)而為藥物篩選提供先導(dǎo)化合物，如從玫瑰浮游雙孢子所含查耳酮分子中引 入噻唑環(huán)后，其抗菌活性提高近10倍，強(qiáng)于氨芐西林近三倍：在留類(lèi)化合物骨架上引入噻 唑環(huán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所得衍生物對(duì)白的念球菌顯示出練好的抑制活性，其最低濃度MIC值達(dá)到 8ug/ml，遠(yuǎn)低于臨床一線藥物氟康挫。
[0004] Hantzsch在1887年報(bào)道了 α -鹵代酮與硫脲合成噻挫，是合成噻挫環(huán)最早的方法 之一。此后化學(xué)工作者運(yùn)用各類(lèi)催化劑及微波等現(xiàn)代技術(shù)，不斷的發(fā)展Hantzsch合成法。 王書(shū)香等在2010年報(bào)道了無(wú)溶劑、無(wú)催化劑的條件下，在100°C下反應(yīng)5min~15min，合成 了 2-氨基噻唑和2-甲基噻唑類(lèi)衍生物，產(chǎn)率為85 %~95%。Das等在2006年報(bào)道了 AMP 催化下合成4-芳基-2-氨基噻唑類(lèi)化合物，此反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為20min，產(chǎn)率 達(dá)到92 %~98%。2006年Kabalka等報(bào)道微波輻射合成2-氨基噻唑衍生物，反應(yīng)時(shí)間為 511^11，產(chǎn)率為87%~98%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供噻唑類(lèi)化合物，使 其能夠滿(mǎn)足殺菌抑菌活性需求；本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的合成方法。本發(fā) 明還有一目的是提供上述化合物的應(yīng)用。
[0006] 技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0007] 噻唑類(lèi)化合物，包括異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物和異長(zhǎng)葉烯基噻唑類(lèi)化合物，其中， 異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
[0009] 異長(zhǎng)葉烯基噻唑類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0010]
[0011] 式中，Ar為苯基、對(duì)氰基苯基、鄰氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、間硝基苯基、 對(duì)氯苯基、萘基、對(duì)甲基苯基、二氯苯基和聯(lián)苯基。
[0012] 異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物，共包括11種化合物，具體結(jié)構(gòu)式和名稱(chēng)如下：
[0013]
[0015] 異長(zhǎng)葉烯基噻唑類(lèi)化合物，共包括11種化合物，具體結(jié)構(gòu)式和名稱(chēng)如下：
[0016]
[0017] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，該噻唑類(lèi)化合物為異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物， 合成步驟包括：
[0018] (1)異長(zhǎng)葉烷酮與氨基硫脲在有機(jī)溶劑中，在酸性催化劑作用下，回流溫度下反應(yīng) 24~48h，得到異長(zhǎng)葉烷酮縮氨基硫脲；
[0019] ⑵異長(zhǎng)葉烷酮縮氨基硫脲和α -鹵代芳基酮在有機(jī)溶劑中，常溫條件下反應(yīng) 40~120min后，抽濾干燥得到固體異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物。
[0020] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，該噻唑類(lèi)化合物為異長(zhǎng)葉烯基噻唑類(lèi)化合物， 合成步驟如下：
[0021] (1)在酸性催化劑作用下，異長(zhǎng)葉烯酮與氨基硫脲在有機(jī)溶劑中，回流溫度下反應(yīng) 8~24h得到異長(zhǎng)葉烯酮縮氨基硫脲；
[0022] (2)異長(zhǎng)葉烯酮縮氨基硫脲和α -鹵代芳基酮在有機(jī)溶劑中，常溫條件下反應(yīng) 40~120min后，過(guò)濾干燥得到固體異長(zhǎng)葉烯基噻挫類(lèi)化合物。
[0023] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，步驟（1)中，所述的酸性催化劑為：稀鹽酸、稀 硫酸、三氟化硼乙醚、對(duì)甲苯磺酸或乙酸中的任一種。
[0024] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，步驟（1)中，所述的有機(jī)溶劑為：乙醇、正丙醇、 異丙醇、乙二醇、正丁醇或叔丁醇中任一種。
[0025] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，步驟（2)中，所述的α -鹵代芳基酮為：α -鹵 代苯乙酮、α -鹵代-4-氰基苯乙酮、α -鹵代-2-氯苯乙酮、α -鹵代-4-甲氧基苯乙酮、 α -鹵代-4-硝基苯乙酮、α -鹵代-3-硝基苯乙酮、α -鹵代-4-氯苯乙酮、α -鹵代-2-萘 乙酮、α -鹵代-4-甲基苯乙酮、α -鹵代-3, 4-二氯苯乙酮或α -鹵代聯(lián)苯乙酮。
[0026] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，步驟（2)中，所述的α -鹵代芳基酮為溴代或氯 代。
[0027] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，所述的α -鹵代芳基酮為溴代或氯代。
[0028] 所述的噻唑類(lèi)化合物的合成方法，步驟（2)中，所述的有機(jī)溶劑為乙醇、正丙醇、 異丙醇、乙二醇、正丁醇或叔丁醇中任一種。
[0029] 所述的噻唑類(lèi)化合物在制備殺菌劑或抑菌劑或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0030] 有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)有：
[0031] 1)采用最為豐富的天然提取物松節(jié)油中的主要成分制成的異長(zhǎng)葉烷酮和異長(zhǎng)葉 烯酮，利用其特定的空間結(jié)構(gòu)合成新型異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物或異長(zhǎng)葉烯基噻唑類(lèi)化合 物，篩選具有高效殺菌、抑菌活性的化合物，以克服天然殺菌、抑菌劑所存在的來(lái)源少、價(jià)格 高的缺點(diǎn)。由縮氨基硫脲合成噻唑腙類(lèi)化物時(shí)，常溫反應(yīng)即可，反應(yīng)時(shí)間短，得率高的特點(diǎn)。
[0032] 2)本發(fā)明的化合物對(duì)大腸桿菌（E. coli)、金黃色葡萄球菌（S. aureus)、枯草芽孢 桿菌（B.subtilis)、焚光假單胞菌（P.fluorescens)，白色念珠菌（C. albicans)、熱帶假絲 酵母（G. tropicalis)等具有很好的抑制活性能力。
[0033] 3)本發(fā)明中的一些化合物對(duì)肝癌細(xì)胞有一定的抑制作用.
[0034] 4)為設(shè)計(jì)新型含氮雜環(huán)化合物及構(gòu)效關(guān)系的分析，提供了一定的參考價(jià)值，對(duì)拓 展我國(guó)松節(jié)油的利用領(lǐng)域具有重要意義。
【附圖說(shuō)明】
[0035] 圖1是實(shí)施例1的異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物（2)的x-ray結(jié)構(gòu)解析圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
[0037] 實(shí)施例1異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物
[0038] (1)異長(zhǎng)葉烷酮縮氨基硫脲的制備，反應(yīng)式為：
[0039]
[0040] 操作為：在250mL圓底燒瓶中加入0.1 Omol異長(zhǎng)葉烷酮，等摩爾量的氨基硫脲 0. lOmol，再加入150mL異丙醇溶液，待回流時(shí)加入10%的HCl溶液10mL，回流條件下攪 拌48小時(shí)，減壓除去溶劑得粘稠狀黃色液體，加入CH 2Cl2溶解，過(guò)濾除去不溶物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 濃縮除去CH2Cl2液體，得淡黃色粘稠粗產(chǎn)物。用甲醇結(jié)晶即得白色晶體，得率30%，純度 99. 2% (LC) 〇
[0041] (2)異長(zhǎng)葉烷基噻唑類(lèi)化合物的制備，反應(yīng)式為：
[0042]
[0043] 具體制備如下：
[0044] I) (E)-2-(2-(l, 1，5, 5-甲基-1H-2, 4a-亞甲基-8(2H, 5H, 8aH)_ 亞基）肼 基-4-(對(duì)甲苯基）噻唑（1)的制備：
[0045] 在25mL圓底燒瓶中加入1.0 mmol異長(zhǎng)葉烷基縮氨基硫脲，Immol α -溴代-4-甲基 苯乙酮，IOmL無(wú)水乙醇，常溫條件下攪拌Ih (TLC監(jiān)測(cè)），反應(yīng)過(guò)程中有固體析出，反應(yīng)完全 后抽濾得固體粉末，用乙醇洗滌3次，干燥后得白色固體產(chǎn)物，得率78%，純度99. 5% (LC)。
[0046] 化合物（1)的結(jié)構(gòu)表征：m.p· 152 ~153 °C ;IR(KBr) V (cm-1) :2956,2873(CH3， CH2)，1620(C = ^,1510,1470,1023,827,757;? 匪R(300MHz，CDCl3-d6) δ :〇.787(S， 3H)，0.897 (S，3H)，0.936 (S，3H)，1.087 (m，lH)，1.313 (d，J = 10·32Ηζ，1H)，1.44 (s，3H)， 1.49 ~1.674 (m，2H)，I. 674 ~1.896 (m，5H)，2.07 (s，lH)，2.363 (s，3H)，2.48 (m，2H)， 6. 79(s，1H)，6. 9(s，1H)，7. 17(d，J = 7. 92Hz，2H)，7. 698(d，J = 8. 01Hz，2H)，8. 22(s，1H， H-NH) ;13C-NMR(75Hz，CDCl3) δ :21·20,24·66,25·58,25·72,26·62,28·99,29·25,30·51， 31. 92,35. 27, 37. 65, 43. 18, 48. 64, 54. 64, 57. 29,102. 41，125. 78,129. 19,132. 33,137. 24， 151. 36,155. 29,169. 00 ;LC-MS calcd for C25H33N3S[M+H+]407. 24, found :408. 5〇
[0047] 2) (E)-4-(4-甲氧基苯基）-2-(2-(1, 1,5,5)-甲基-1H-2, 4a-亞甲 基-8 (2H，5H，8aH)-亞基）肼基）噻唑（2)的制備：
[0048] 在25mL圓底燒瓶中加入1.0 mmol異長(zhǎng)葉烷基縮氨基硫脲，Immol α -溴代-4-甲氧 基苯乙酮，IOmL無(wú)水乙醇，常溫條件下攪拌40min (TLC監(jiān)測(cè)），反應(yīng)過(guò)程中有固體析出，反應(yīng) 完全后抽濾得固體粉末，用乙醇洗滌3次，干燥后得白色固體產(chǎn)物，得率80 %，純度99. 1 % (LC) 〇
[0049] 化合物⑵的X-ray結(jié)構(gòu)解析圖如圖1所示，結(jié)構(gòu)表征為p. 169~170 °C ; IR(KBr) V (cm-1) :2956,2873 (CH3, CH2), 1620 (C = N), 1510,1185,1252,1023,827, 757 ； 1H-匪R(300MHz，CDCl3-d6) δ :〇· 778 (s，3H)，0· 886 (s，3H)，0· 926 (s，3H)，I. 079 (m，1H)， 1.087(m，lH)，1.426(s，3H)，1.504 ~1.638(m，2H)，1.707 ~1.811(m，5H)，2.06(s， 1H)，2. 503 (s，3H)，3. 823 (s，3H，H-OCH3)，6. 697(s，1H)，6. 889 (d，J = 8. 4Hz，2H)， 7.725(d，J = 8.7Hz，2H)，8.204(brs，lH，H-NH) ;13C-NMR(75Hz，CDCl3) δ :23.67,25.59， 25. 72,26. 63,29. 00,29. 26,30. 52,31. 93,35. 28,37. 66,43. 18,48. 65,54. 67,55. 28， 57.31，101.42,113.92,127. 11，128. 10, 155.31，159.23,169. 01 ;LC-MS calcd for C25H33N3OS [M+H+] 423. 23, found :424. 9。
[0050] 3) (E)-4-(4-氯苯基）-2-(2-(1, 1，5, 5)-甲基-1H-2, 4a-亞甲 基-8 (2H，5H，8aH)-亞基）肼基）噻唑（3)的制備：
[0051] 在25mL圓底燒瓶中加入1.0 mmol異長(zhǎng)葉烷基縮氨基硫脲，Immol α -溴代-4-氯苯 乙酮，IOmL無(wú)水乙醇，常溫條件下攪拌45min (TLC監(jiān)測(cè)），反應(yīng)過(guò)程中有固體析出，反應(yīng)完全 后抽濾得固體粉末，用乙醇洗滌3次，干燥后得白色固體產(chǎn)物，得率78%，純度98. 9% (LC)。
[0052] 化合物（3)的結(jié)構(gòu)表征：m.p· 171 ~172 °C ;IR(KBr) V (cm-1) :2963,2871 (CH3， CH2)，1617(C = N)，1481，1092,834,771 匪R(300MHz，CDCl3-d6) δ :〇.812(S，3H)， 0· 838 (S，3H)，0· 943 (S，3H)，I. 045 (m，1H)，I. 172 (m，4H)，I. 477 ~I. 596 (m，2H)，I. 596 ~ I. 687 (m，1H)，I. 687 ~I. 843 (m，4H)，2. 12 (s，1H)，2. 58 (m，2H)，6. 72 (s，1H)，7. 41 (d， J = 8. 43Hz，2H)，7. 63(d，J = 8. 4Hz，2H)，12. 19(s，1H，H-NH)，13.84 (s，1H，H-NH); 13C-NMR(75Hz，CDCl3) δ :22. 72,24. 33,25. 48,25. 65,26. 03,27. 42,31.37,31.42,32. 98， 37. 55,45. 73,48. 02,55. 17,55. 50, 101. 24, 125. 78, 126. 79, 129. 77, 139. 38, 165. 64， 169. 72 ;LC-MS calcd for C24H3tlClN3S [M+H+] 427. 5, found :428. 5。
[0053] 4) (E)-4-(2-氯苯基）-2-(2-(1, 1，5, 5)-甲基-1H-2, 4a-亞甲 基-8 (2H，5H，8aH)-亞基）肼基）噻唑（4)的制備：
[0054] 在25mL圓底燒瓶中加入1.0 mmol異長(zhǎng)葉烷基縮氨基硫脲，Immol α -氯代-2-氯苯 乙酮，IOmL無(wú)水乙醇，常溫條件下攪拌45min (TLC監(jiān)測(cè)），反應(yīng)過(guò)程中有固