2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐 基）-5_ (4-氟苯基）噻吩，具體來(lái)說(shuō)是一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈又名坎格列凈（Canagliflozin)，商品名為Invokana，化學(xué)名為 (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3- ((5- (4-氟苯基）噻吩-2-基）甲基）-4-甲基-苯基）-6-(羥甲 基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三醇，能將葡萄糖分解后通過(guò)腎臟排出體外的方式來(lái)降低血糖 水平，臨床研宄顯示卡格列凈單獨(dú)治療II型糖尿病時(shí)具有服用安全，耐受性好、有明顯的 減肥效果及良好的血糖控制。
[0003] 2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩作為合成卡格列凈的重要中 間體既可以直接作為卡格列凈的合成原料又可以制備成卡格列凈的另一個(gè)重要原料 2-(5-碘-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0004] 現(xiàn)有的制備方法中，大都是先由2-溴噻吩和對(duì)溴氟苯先制備成硼酸試劑再經(jīng) 過(guò)Suzuki反應(yīng)得到2-(4-氟苯基）噻吩，亦有專利報(bào)道了由對(duì)溴氟苯制備成格式試劑 再與2-溴噻吩以NiCl 2 (dppe)作催化劑，經(jīng)過(guò)Kumada反應(yīng)制備2-(4-氟苯基）噻吩；隨 后，進(jìn)行傅克反應(yīng)得到芳香酮；再經(jīng)過(guò)三氟化硼乙醚和三乙基硅氫的還原得到目標(biāo)產(chǎn)物 2 -(5_溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩。但上述方法都成本過(guò)尚，不易于工業(yè)化。
[0005] 專利文獻(xiàn)US2012160218披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路線如下：
[0006]
[0007] 上述專利文獻(xiàn)中通過(guò)對(duì)溴氟苯與噻吩的苯磺酸試劑進(jìn)行Suzuki反應(yīng)得到 2-(4-氟苯基）噻吩，上述專利報(bào)道的合成收率為92%。
[0008] 專利文獻(xiàn)US2010043682披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路線如下：
[0009]
[0010] 上述專利文獻(xiàn)中通過(guò)2-溴噻吩與對(duì)溴氟苯的格式試劑在Pd (OAC) 2或NiCl 2 (dppe) 作催化劑的作用下通過(guò)Kumada反應(yīng)得到2-(4-氟苯基）噻吩。
[0011] 專利文獻(xiàn)US2012160218披露的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II 的合成路線如下：
[0012]
[0013] 通過(guò)2-(4-氟苯基）噻吩與2-甲基-5-溴苯甲酸的酰氯試劑進(jìn)行傅克反應(yīng)得到 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，收率只有69%。
[0014] 專利文獻(xiàn)US2012160218披露的2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的 合成路線如下：
[0015]
[0016] 該路線通過(guò)三氟化硼乙醚與三乙基硅氫對(duì)5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻 吩甲酮進(jìn)行還原得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率為70%，且使用的還原劑比較價(jià)格昂貴。
[0017] 專利文獻(xiàn)PCT Int. Appl.，2011079772報(bào)道的合成路線與專利文獻(xiàn)US2012160218 使用的方法類似，都是使用三氟化硼乙醚與三乙基硅氫作為還原劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種2-(5-溴-2-甲基芐 基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制備方法，所述的這種2- (5-溴-2-甲基芐基）-5- (4-氟苯基） 噻吩的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法成本高、工藝復(fù)雜、收率低的技術(shù)問(wèn)題。
[0019] 本發(fā)明提供了一種2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制備方法，包 括如下步驟：
[0020] 1) 2_溴噻吩和對(duì)溴氟苯通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)獲得2_ (4_氟苯基）噻吩；
[0021] 2)2-(4-氟苯基）噻吩與2-甲基-5-溴苯甲酸通過(guò)傅克反應(yīng)獲得5-溴-2-甲基 苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮；
[0022] 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)獲得2-(5-溴-2-甲 基芐基）_5_ (4-氟苯基）噻吩。
[0023] 進(jìn)一步的，在步驟1)中，先通過(guò)對(duì)溴氟苯制備格式試劑，然后通過(guò)所述的格氏試 劑與2-溴噻吩在過(guò)渡金屬催化下反應(yīng)，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。
[0024] 進(jìn)一步的，在步驟2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制備2-甲基-5-溴苯甲酰氯， 在將2-甲基-5-溴苯甲酰氯與2- (4-氟苯基）噻吩進(jìn)行傅克反應(yīng)，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。
[0025] 進(jìn)一步的，在步驟3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮進(jìn) 行還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0026] 進(jìn)一步的，在步驟1)中，反應(yīng)溫度為10~70°C ;溶劑選自四氫呋喃、乙醚、異丙 醚、正丁醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯中的一種或兩種以上的組合；所述反應(yīng)時(shí)間為5~24h， 催化劑選自乙酸鈷、二氯化鈷、二（乙酰丙酮）鈷、三（乙酰丙酮）鈷、乙酸鈀、二氯化鈀、 [1，Γ -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、四（三苯基膦）鈀、二（乙酰丙酮）鈀、（1，5-環(huán) 辛二烯）二氯化鈀、乙酸鎳、氯化鎳、雙（三苯基磷）氯化鎳的一種或兩種以上的組合。所 述的溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的催化劑優(yōu)選二（乙酰丙酮）鈀。
[0027] 進(jìn)一步的，在步驟1)中，反應(yīng)溫度為35~85°C ;反應(yīng)時(shí)間為2~12h。
[0028] 進(jìn)一步的，在步驟2)中，反應(yīng)溫度為-30~50°C，溶劑選自二氯甲烷、硝基苯、乙二 醇、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲苯中的一種或兩種以上的組合，所述反應(yīng)時(shí)間為2~24h，催 化劑選自氯化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化鈦中的一種或兩種以上的組合。溶劑優(yōu)選二 氯甲烷。催化劑優(yōu)選三氯化鋁。
[0029] 進(jìn)一步的，在步驟2)中，所述的?；噭椴蒗Ｂ然蚵然瘉嗧?，反應(yīng)溫度為15~ 45°C ;所述反應(yīng)時(shí)間為2~15h ;催化劑為DMF。
[0030] 進(jìn)一步的，在步驟3)中，溶劑選自四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、2-甲基四氫呋 喃、甲苯中的一種或兩種以上的組合，所述反應(yīng)時(shí)間為2~10h，還原試劑選自三氯化鋁、 四氯化錫、硼氫化鈉、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化鐵、四氫鋁鋰、二氯化鋅、硫酸、二氯 化鈀、氧化鋁中的一種或兩種以上的組合。優(yōu)催化劑優(yōu)選四氫呋喃。還原試劑優(yōu)選三氟化 硼乙醚和硼氫化鈉。
[0031] 具體的，在步驟1)中，格式試劑的制備溫度優(yōu)選70~85°C ;鎂肩用量為對(duì)溴氟苯 的1.0~3.0倍，優(yōu)選1.2倍；
[0032] 具體的，在步驟1)中，偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為10~70°C，優(yōu)選30~50°C;格氏試劑和 2-溴噻吩的摩爾比為3. 0:1. 0~1. 0:1. 0,優(yōu)選摩爾比為1. 2:1~1:0. 8。
[0033] 具體的，在步驟2)中，酰化試劑與2-甲基-5-溴苯甲酸的摩爾比為2. 0:1. 0~ 1. 0:1. 0,優(yōu)選I. 2:1. 0 ;?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為15~45°C，優(yōu)選35°C ;傅克反應(yīng)的反應(yīng)溫 度為-30~50°C，優(yōu)選-15~25°C ;
[0034] 具體的，在步驟3)中，反應(yīng)溫度為35~85 °C，優(yōu)選75 °C。
[0035] 本發(fā)明反應(yīng)流程如下：
[0036]
[0037] 本發(fā)明通過(guò)2_溴噻吩和對(duì)溴氟苯制備2_ (4_氟苯基）噻吩，2_ (4_氟苯基）噻吩與 2-甲基-5-溴苯甲酸反應(yīng)制備5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)制備2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯 基）噻吩。本發(fā)明利用廉價(jià)、易得的對(duì)溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸為原料合成卡格列凈 中間體，產(chǎn)品容易提純，具有操作簡(jiǎn)便，成本低，對(duì)環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)。
[0038] 本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)采用過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)以較高的收率得到2-(4-氟 苯基）噻吩III，隨后經(jīng)過(guò)傅克反應(yīng)和還原反應(yīng)得到了純度> 99. 5的卡格列凈中間體 2-(5-溴-2-甲基芐基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
【具體實(shí)施方式】：
[0039] 實(shí)施例1制備2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0040]
[0041] 格氏試劑制備：N2保護(hù)下，向裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的500mL三 口燒瓶中加