一鍋法制備頭孢他啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一鍋法頭孢他啶的合成新方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢他啶是由英國(guó)GlaxoSmithKline公司研發(fā)的第三代廣譜抗生素，用于敏感革 蘭陰性桿菌所示的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟 組織感染等。對(duì)于有多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、院內(nèi)感染以及革蘭陰 性桿菌或銅綠假單細(xì)胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。本品于1983年在英國(guó)首次上 市，現(xiàn)已列進(jìn)入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)目錄》乙類。臨床應(yīng)用效果為其它新老頭孢 菌素所不及，號(hào)稱"頭孢王"。其復(fù)方制劑頭孢他啶/碳酸鈉、頭孢他啶/精氨酸在臨床治療 中均發(fā)揮了重要的作用。
[0003] 頭孢他啶是葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)的抗 生素，其化學(xué)名稱為：（6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基羧基-1-甲基乙氧基）亞 氨基]乙?；鵠氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4, 2, 0]辛-2-烯-3-甲 基吡啶五水合物。
[0004] 結(jié)構(gòu)式如下（簡(jiǎn)稱式1化合物）：
[0005]
[0006] 目前，對(duì)于式1化合物的合成方法，文獻(xiàn)中報(bào)道主要是以下合成路線制備：
[0007] 以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA)為初始原料，經(jīng)硅烷化試劑保護(hù)后與三甲基碘硅烷 (TMSI)和吡啶發(fā)生取代反應(yīng)，之后經(jīng)脫保護(hù)、萃取、結(jié)晶等步驟得到頭孢他啶母核的氫鹵酸 鹽。母核的氫鹵酸鹽在三乙胺的作用下與他啶側(cè)鏈酸活性酯反應(yīng)制備頭孢他啶叔丁酯；頭 孢他啶叔丁酯在混酸體系中水解，加入溶劑結(jié)晶得頭孢他啶二鹽酸鹽，最后頭孢他啶二鹽 酸鹽經(jīng)無菌重結(jié)晶即得到頭孢他啶五水合物（即頭孢他啶）。其中，每一步中間體都需要 分離，如文章劉煜婷，胡春，程卯生.7-氨基-3-(1-吡啶甲基）頭孢烯酸（7-APCA)鹵化物 的合成路線[J].黑龍江醫(yī)藥，2004, 17(5) :359-362提到了頭孢他啶母核氫鹵酸鹽的制備 方法，美國(guó)專利US5182383中提到的活性酯法制備頭孢他啶叔丁酯，美國(guó)專利US5831085中 公開了在三氟乙酸和鹽酸的混合液中投入頭孢他啶叔丁酯制備頭孢他啶鹽酸鹽的路線，等 等。在分離每一步中間體的過程中，必然需要浪費(fèi)大量的輔料來完成各步中間體的結(jié)晶分 離的目的，并且，中間體分離的過程中必然造成產(chǎn)品的部分損失，因?yàn)轭^孢他啶的反應(yīng)路線 相對(duì)較長(zhǎng)，中間體較多，在中間體分離過程中造成的輔料的浪費(fèi)和產(chǎn)品的損失也是影響頭 孢他啶成本的重要因素。
[0008] CN102286003A公開了一種頭孢他啶的合成方法，以7-氨基頭孢烯酸（7-ACA)為 起始原料，在7-ACA的3-位亞甲基引入吡啶離子得到7-氨基-3-(1-吡啶甲基）頭孢烯 酸（7-APCA)鹽酸鹽，然后在7-APCA鹽酸鹽的7-位氨基上通過?；磻?yīng)引入帶有噻唑環(huán) 的側(cè)鏈，再經(jīng)過水解、精制反應(yīng)等得到頭孢他啶。該方法在制備頭孢他啶的過程中需要分 別結(jié)晶分離出7-氨基-3-(1-吡啶甲基）頭孢烯酸（7-APCA)鹽酸鹽、頭孢他啶叔丁酯、頭 孢他啶二鹽酸鹽三部分中間體，每步中間體分離的過程中都需要浪費(fèi)大量的輔料，并且分 離過程中造成了產(chǎn)品的部分損失，最終影響了頭孢他啶的總體收率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對(duì)上述頭孢他啶制備工藝中存在的問題，本發(fā)明提出一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的一 鍋法制備頭孢他啶（式1化合物）的方法。
[0010] 術(shù)語(yǔ)說明：
[0011] 頭孢他啶，化學(xué)名是（6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基羧基-1-甲基 乙氧基）亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4, 2, 0] 辛-2-烯-3-甲基吡啶五水合物，結(jié)構(gòu)式如前述式1所示，簡(jiǎn)稱式1化合物。
[0012] 原料7_氨基頭抱燒酸，簡(jiǎn)寫為7-ACA。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0014] -種一鍋法制備頭孢他啶的方法，包括如下步驟：
[0015] (1)以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA)為原料，使用硅烷化試劑保護(hù)氨基和羧基于有機(jī) 溶劑中，進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，得式2化合物，加入縛酸劑和三甲基碘硅烷（TMSI)進(jìn)行碘代反應(yīng) 得到式3化合物，然后與吡啶進(jìn)行反應(yīng)得到式4化合物；
[0016]
[0017] 其中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷，碘代反應(yīng)溫度為〇~30°C ;加入吡啶后反應(yīng)溫度 為-10 ~30°C ;
[0018] 所得式4化合物不經(jīng)分離直接進(jìn)行步驟（2):
[0019] (2)將步驟（1)的反應(yīng)物料液降溫至-50~0°C，加入式5化合物頭孢他啶側(cè)鏈酰 氯鹽酸鹽，在-50~0°C溫度下進(jìn)行縮合生成式6化合物帶保護(hù)的頭孢他啶碘鹽：
[0020]
[0021] 所得式6化合物不經(jīng)分離直接進(jìn)行步驟（3):
[0022] (3)將上述含有式6化合物的反應(yīng)料液在-20~20°C溫度下加入到濃鹽酸和水的 混合溶液中，脫除保護(hù)基，然后經(jīng)萃取得含有頭孢他啶的水相溶液，控溫〇~5°C，加入堿性 試劑調(diào)節(jié)水相溶液pH值至3. 5~4. 2,養(yǎng)晶，過濾，得頭孢他啶。也稱式1化合物。
[0023] 以上步驟（3)所得頭孢他啶可繼續(xù)進(jìn)行洗滌、干燥，在0~5°C條件下進(jìn)行冷水洗 絳、丙酮洗絳，35°C干燥得固體。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，步驟（1)中所述的硅烷化試劑選自六甲基二硅氨烷、N，O-雙三甲硅 基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷等；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述硅烷化試 劑選自六甲基二硅氨烷、N，0_雙三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，步驟（1)中所述傅酸劑選自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三 乙胺、三丁胺、乙烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯或環(huán)氧丙烷中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述傅酸 劑選自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或環(huán)己烯。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中所述的硅烷化溫度為10~80°C。進(jìn)一步優(yōu)選為有 機(jī)溶劑回流溫度。
[0027] 步驟（1)中所述的硅烷化溫度進(jìn)一步優(yōu)選為30~60°C。
[0028] 步驟（1)中加入吡啶后反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10~KTC ;進(jìn)一步優(yōu)選冰浴條件。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中所述縮合反應(yīng)溫度為-40~-KTC ;進(jìn)一步優(yōu)選的 縮合反應(yīng)溫度為-30~_20°C ;最優(yōu)選溫度為_25°C。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（3)中脫除保護(hù)基溫度優(yōu)選-10~KTC ;進(jìn)一步優(yōu)選的 脫保護(hù)基溫度為-5~5°C，最優(yōu)選該溫度為0~5°C。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（3)中所述堿性試劑選自三乙胺、二乙胺、氫氧化鈉、碳 酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉等；進(jìn)一步優(yōu)選所述堿性試劑為三乙胺、8-lOwt %的氫氧化鈉溶 液、8-lOwt%的碳酸鉀溶液或8-lOwt%的碳酸氫鈉溶液。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（3)中調(diào)節(jié)水相溶液pH值至3. 8~4. 0。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中所述硅烷化試劑用量與7-氨基頭孢烷酸的用量比 為3~1:1 (摩爾比），傅酸劑與7-氨基頭孢燒酸用量比為3~0. 1:1 (摩爾比）。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中所述頭孢他啶側(cè)鏈酰氯鹽酸鹽（式5)的制備方法 可參考美國(guó)專利US6277996,該化合物用量與7-氨基頭孢烷酸的用量比為3~1:1，優(yōu)選 1. 5~1:1 (摩爾比）。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（3)中所述的濃鹽酸的質(zhì)量百分濃度為35~37%。濃鹽 酸和水的混合溶液中，濃鹽酸與水的體積比為1:1-2。
[0036] 本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：
[0038] 本發(fā)明的一個(gè)更為優(yōu)選的方案如下：
[0039] -鍋法制備頭孢他啶的方法，步驟如下：
[0040] 7-氨基頭孢烷酸（7-ACA)30g、二氯甲烷300mL、六甲基二硅氨烷35mL置反應(yīng)瓶中， 加熱至回流8小時(shí)，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺29mL、三甲基硅碘30g，室溫反應(yīng)3hr，冰浴 下加入吡啶18ml，繼續(xù)反應(yīng)Ihr ;將上述料液降溫至-25~-20 °C，分批加入頭孢他啶側(cè)鏈 酸酰氯鹽酸鹽（式5化合物）42g，加完后保溫反應(yīng)2h ;控溫(TC ±5°C，將上述反應(yīng)料液緩慢 轉(zhuǎn)入由50mL質(zhì)量濃度36%的濃鹽酸與50mL水的混合溶液中，該混合溶液提前預(yù)冷至(TC， 保溫?cái)嚢柚寥埽o置分層得水相，控溫O~5°C，緩慢滴入三乙胺調(diào)節(jié)pH至3. 8~4. 0,養(yǎng) 晶7h，過濾，0~5°C冷水洗滌，之后用丙酮