一種萘乙酰胺新化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于化合物的醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種新的酰胺類化合物及其鹽，并公開其其 制備方法和用途。
[0002]
【背景技術(shù)】：缺血性腦卒中的治療藥物：第一類是血管擴(kuò)張藥（如潘生丁等）。過去 認(rèn)為只要藥物能使腦血管擴(kuò)張，便可以使血液從堵塞的血管中多流些過去。卻發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張血 管藥非但做不到這一點(diǎn)，還會(huì)使病變部位的血液反流到健康的腦組織里去（此稱為腦內(nèi)盜 血綜合征），所以已不主張用此類藥。第二類是改善微循環(huán)、擴(kuò)充血容量的藥物（如低分子 右旋糖酐等）。目前此類藥用得較多，但是有心臟病的病人應(yīng)慎用，否則可能會(huì)引起心力衰 竭。第三類是溶解血栓的藥物（如尿激酶等）。應(yīng)用此類藥如果能達(dá)到溶解栓子的目的是 最為理想的，可是全身靜脈用藥時(shí)往往需要大劑量，有時(shí)會(huì)造成出血的危險(xiǎn)性?，F(xiàn)在多向病 人推薦使用介入治療，就是通過導(dǎo)管把藥物直接注入梗死的部位來溶解栓子，但采取此治 療方法的前后都要做一次腦血管造影，這本身就又有一定的危險(xiǎn)性，何況介入治療要求病 人在得病后6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，有時(shí)往往已錯(cuò)過時(shí)機(jī)。第四類是抗凝治療（如肝素等）。這類藥 物能防止血液凝固，但使用時(shí)要每天查凝血酶原時(shí)間和活動(dòng)度，條件較差的醫(yī)院無法進(jìn)行。 此外抗凝治療也有出血的危險(xiǎn)性。第五類是使用鈣離子拮抗劑（如尼莫地平等）。這類藥 物可以防止鈣離子從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)，起到輕微擴(kuò)張腦血管，保護(hù)腦細(xì)胞，增加腦細(xì)胞利 用氧和葡萄糖等作用。第六類是防止血小板凝聚的藥（如阿司匹林等）。血小板的凝聚往 往是腦血栓形成的開端，如果能有效地阻斷血小板的凝聚，也許能防止血桂進(jìn)一步形成。目 前這類藥物在世界上應(yīng)用得十分廣泛，但與其說是作為治療藥物還不如說是作為預(yù)防藥物 更為恰當(dāng)，因?yàn)槟X卒中的急性期使用這類藥物效果并不理想。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種用于缺血性腦卒中的新的酰胺類化合物，及其制備方法 和用途。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：
[0005]
[0006] 通過動(dòng)物試驗(yàn)證明，安慰劑組沒有減小大鼠腦缺血梗塞體積的作用，不能改善腦 缺血的癥狀，也不具備改善睡眠的作用，本發(fā)明中化合物則具有很好的改善腦缺血癥狀的 作用，并且能夠改善動(dòng)物的睡眠狀態(tài)。
[0007] R = H時(shí)，我們使之與堿金屬或有機(jī)堿成鹽，所述的堿指鈉、鉀、鎂、鈣及有機(jī)堿氨 丁三醇、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、乙二胺、、二甲胺、羥乙基乙二胺、氨基乙醇胺。
[0008] 式I所示的化合物與堿金屬成鹽首選鈉鹽。
[0009] 本發(fā)明還提供了用于治療缺血性腦卒中的藥物組合物，其特征是含有治療有效量 的通式（1)化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體。可以是口服制劑或注射制劑。
[0010] 實(shí)驗(yàn)證明采用實(shí)施例1中化合物Ic制備的注射液，經(jīng)過溶血、刺激性實(shí)驗(yàn)表明，具 有良好的耐受性，適宜制備成注射液在臨床使用，用于治療腦卒中患者的腦部細(xì)胞壞死和 改善患者的睡眠。 具體實(shí)施例：
[0011] 實(shí)施例1 :各化合物的制備：
[0012] 由于本文所述化合物有很強(qiáng)的連貫性，為了詳細(xì)、準(zhǔn)確、方便地描述各化合物制備 方法，將其以1個(gè)實(shí)施例來表達(dá)，下述的合成路線各化合物下方表明化合物的序號(hào)，為更加 簡明的闡述，在下面的制備方法中以序號(hào)代替：
[0013] _I " H η 1c
[0014] (1)化合物3的合成：
[0015] 準(zhǔn)確稱取93. 1克原料2加入到200.0 mL二氯亞砜中，在80°C下攪拌反應(yīng)6小時(shí)， 停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入75. 7克的三乙胺和300mL四氫呋喃，攪拌20分鐘，將 I. 〇克L-脯氨酸甲酯溶于200mL的四氫呋喃中，緩慢滴加到上述反應(yīng)液中，繼續(xù)反應(yīng)4小 時(shí)，停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入300mL 2. ON的鹽酸溶液和200mL蒸餾水，充分?jǐn)嚢?0分 鐘，靜置分層，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃?。?00mLX3)，合并有機(jī)層，用蒸餾水洗滌 (200mLX 3)，減壓蒸餾除去溶劑得到121. 8克化合物3,產(chǎn)率為81. 7%。HNMR(400Hz，DMSO): 7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)，7. 29-7. 27 (m， 1H)，7. 20-7. 18 (m，1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 29-4. 27 (m，1H)，3. 88 (s，2H)，3. 68 (s，3H)， 3. 52-3. 50 (m，2H)，2. 44-2. 41 (m，2H)，2. 02-1. 98 (m，2H) ;MS (m/z) :298. 3。
[0016] (2)化合物4合成：
[0017] 準(zhǔn)確稱取120. 0克原料3和36. 3克甘氨酸加入到200.0 mL的四氫呋喃中， 80°C下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入IOOmLL ON的鹽 酸溶液和200mL蒸餾水，充分?jǐn)嚢?0分鐘，靜置分層，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取 (200mLX3)，合并有機(jī)層，用蒸餾水洗滌（200mLX3)，減壓蒸餾除去溶劑得到119. 2克化 合物 4,產(chǎn)率為 86. 7%。HNMR(400Hz，DMSO) :11. 0(s，1H)，8. 00(s，1H)，7. 79-7. 77(m，1H)， 7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)，7. 29-7. 27 (m，1H)，7. 20-7. 18 (m， 1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 40-4. 38 (m，1H)，4. 14 (s，2H)，3. 88 (s，2H)，3. 52-3. 50 (m，2H)， 2.44-2.41(m，2H)，2.02-1.98(m，2H) ;MS(m/z) :298.3。
[0018] (3)化合物la、lb、lc的合成：
[0019] 準(zhǔn)確稱取29. 7克化合物4加入到200.0 mL的無水乙醇中，(TC下攪拌30分鐘，緩 慢滴加23. O克二氯亞砜到上述反應(yīng)液中，大約30分鐘滴加完畢，然后繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，反 應(yīng)液自然升溫至室溫。停止反應(yīng)，減壓蒸餾除去溶劑，向殘余物中加入IOOmL乙酸乙酯和 200mL蒸餾水，充分?jǐn)嚢?0分鐘，靜置分層，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃?。↖OOmLX 3)， 合并有機(jī)層，減壓蒸餾除去溶劑后得到化合物Ia的粗品，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶， 真空干燥后得到28. 2克化合物la，產(chǎn)率為76. 7%。HNMR(400Hz，DMSO) :8. 00(s，lH)， 7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)，7. 29-7. 27 (m， 1H)，7. 20-7. 18 (m，1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 40-4. 38 (m，1H)，4. 14 (s，2H)，4. 14-4. 10 (m， 2H)，3. 88 (s，2H)，3. 52-3. 50 (m，2H)，2. 44-2. 41 (m，2H)，2. 02-1. 98 (m，2H)，I. 31 (t，J = 3.6Hz，3H) ;MS(m/z) :369.5。
[0020] 重復(fù)上述的反應(yīng)步驟，得到27. 4克化合物lb，產(chǎn)率為71. 7lHNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)， 7. 29-7. 27 (m，1H)，7. 20-7. 18 (m，1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 40-4. 38 (m，1H)，4. 32-4. 30 (m， 1H)，4. 16 (s，2H)，3. 88 (s，2H)，3. 52-3. 50 (m，2H)，2. 44-2. 41 (m，2H)，2. 02-1. 98 (m，2H)， 1.35(d，J = 3.2Hz，6H) ;MS(m/z) :383.4。
[0021] 準(zhǔn)確稱取29. 7克化合物4加入到50.0 mL的無水乙醇中，(TC下攪拌30分鐘，分批 加入7. 48克乙醇鈉到上述反應(yīng)液中，然后繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，向反應(yīng)液中緩慢滴加200.0 mL 無水乙醚，反應(yīng)液中有大量的沉淀析出，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，靜置30分鐘，抽濾，濾餅用無水乙 醚洗滌（50mLX3)，真空干燥后得到22.7克化合物lc，產(chǎn)率為76.7%。HNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)， 7· 29-7. 27 (m，1H)，7· 20-7. 18 (m，1H)，7· 12-7. 10 (m，1H)，4· 40-4. 38 (m，1H)，4· 14 (s，2H)， 3· 88 (s，2H)，3· 52-3. 50 (m，2H)，2· 44-2. 41 (m，2H)，2· 02-1. 98 (m，2H) ;MS (m/z) :362. 3。
[0022] 實(shí)施例2 :實(shí)施例1中化合物4對(duì)局部腦缺血大鼠腦梗塞體積的影響
[0023] (1)實(shí)驗(yàn)材料和方法
[0024] Wistar大鼠，體重250-280g。手術(shù)前后單獨(dú)飼養(yǎng)，室溫保持23-25°C，自有進(jìn)食和 進(jìn)水。按照1〇叩&等的方法制備丨1?^0模型。大鼠用10%水合氯醛麻醉（35〇11^/1^，;[.口.）， 體溫維持在37±0. 5°C，仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)上。沿頸正中線切開皮膚，仔細(xì)分離右側(cè)頸總 動(dòng)脈（CCA)，頸外動(dòng)脈（ECA)，頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA)。將ECA結(jié)扎剪斷，拉直與ICA成一直線。在 ECA上剪一小口，將一根長4. 0cm，直徑0.26mm的圓頭硅化尼龍繩（用0. 1 %多聚賴氨酸包 被）由此開口插入ICA約I. 85-2. 00cm，指大鼠大腦前動(dòng)脈起始處，阻斷大腦中動(dòng)脈的血流 供應(yīng)。缺血2小時(shí)后小心抽出尼龍線，結(jié)扎ECA開口并縫合手術(shù)切口，動(dòng)物放回籠中再灌24 小時(shí)。
[0025] (2)實(shí)驗(yàn)分組及給藥
[0026] 大鼠40只隨機(jī)分4組：模型對(duì)照組，注射用水（lOOml/kg)，實(shí)施例1中的化合物4 給藥組（25、50、100mg/kg)，MCA阻斷造成缺血后10分鐘時(shí)口服給藥。
[0027] (3)腦梗塞體積的測定
[0028] 大鼠再灌注損傷24小時(shí)后，即刻斷頭取腦，去除嗅束、小腦和低位腦干，將其冠 狀切成6片（第一至第五片2mm/片，第六片4mm)，迅速置于5ml含有I. 5ml4 % TTC及 0.1 ml IMK2HPO4的溶液中染色（37°C，避光）20-30分鐘，其間每隔5分鐘翻動(dòng)一次。經(jīng)TTC 染色后，正常組織深染呈紅色，梗死組織呈白色。將每組腦片排列整齊，拍照保存。求算每 片的梗死面積，并最終疊加換算成梗塞體積。梗塞體積以所占大腦半球的百分率來表示，以 消除腦水腫的影響。
[0029] 腦梗塞體積（％) =(手術(shù)對(duì)側(cè)半球體積-手術(shù)側(cè)半球未梗塞部分的體積）/手術(shù) 對(duì)側(cè)半球的體積*100%
[0030] ⑷實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0031] 缺血2小時(shí)再灌注24小時(shí)后，溶劑對(duì)照組的腦梗塞體積（％)為33. 8%。假手術(shù) 組沒有任何腦梗塞出現(xiàn)。其他組腦梗塞體積結(jié)果如表1所示：
[0032] 表1 :灌胃給藥對(duì)局部缺血大鼠腦梗塞體積（％)的影響
[0033]
[0034] 與溶劑對(duì)照組比，化合物4組口服給藥均可以顯著縮小腦梗塞體積。
[0035] 實(shí)施例3 :實(shí)施例1中化合物Ia對(duì)大鼠睡眠作用的影響：
[0036] 改善睡眠作用試驗(yàn)
[0037] 動(dòng)物來源：昆明種小白鼠，18-22克，雄性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)室溫度22±2°C