新型吡唑衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型化合物及利用該化合物的Tau蛋白質(zhì)（以下，也稱為Tau蛋白） 凝聚抑制劑、分泌酶抑制劑、β淀粉樣蛋白質(zhì)（以下，也稱為Αβ)凝聚抑制劑、以及用 于預(yù)防或治療癡呆癥、阿爾茨海默病等疾病的的新型吡唑衍生物和含有該衍生物的藥物組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 老年癡呆隨著近年來高齡化社會(huì)的快速到來而在醫(yī)學(xué)上、社會(huì)上成為嚴(yán)重的問 題，渴望有效的抗認(rèn)知癥藥。關(guān)于阿爾茨海默病，雖然進(jìn)行了非常多的研宄，但尚未闡明其 病因。作為阿爾茨海默病治療藥，正在使用乙酰膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（注冊(cè)商標(biāo)7 y 七7。卜）、加蘭他敏（U S二一;P )、卡巴拉汀（彳夕七口 y / y只只夕7于）、NMDA受體拮 抗藥美金剛鹽酸鹽（乂 Y y -）等，雖然作為對(duì)癥療法均有用，但不是根本治療藥。
[0003] 作為阿爾茨海默病的原因，認(rèn)為在于Αβ的凝聚和Tau蛋白的凝聚等。因此，可以 考慮將抑制這些蛋白質(zhì)的凝聚的物質(zhì)作為阿爾茨海默病的根本治療藥。
[0004] Yang等人報(bào)道了姜黃素具有Αβ凝聚抑制作用、凝聚Αβ分解作用等（非專利文 獻(xiàn)1)。另外，本發(fā)明人已弄清了 ：姜黃素、其衍生物具有抑制參與Αβ的生成的分泌酶的作 用（專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2)。此外，Narlawar等人合成了將姜黃素的1，3-二羰基部分取 代為吡唑環(huán)的衍生物，并報(bào)道了這些化合物具有Tau蛋白凝聚抑制作用（非專利文獻(xiàn)2)。 [0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)I :W02008/066151號(hào)公報(bào)
[0008] 專利文獻(xiàn)2 :W02009/145219號(hào)公報(bào)
[0009] 非專利文獻(xiàn)
[0010] 非專利文獻(xiàn) I :Fusheng Yang et al.，J. Biol. Chem. 2005, Feb 18 ; 280(7)5892-5901
[0011] 非專利文獻(xiàn) 2 :Rajeshwar Narlawar et al.，Chem Med Chem 2008, 3, 165-172

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明所要解決的問題
[0013] 如上述文獻(xiàn)所述，姜黃素的衍生物可以作為阿爾茨海默病的根本治療藥的有力的 候補(bǔ)。在這樣的技術(shù)背景下，本發(fā)明的目的在于提供阿爾茨海默病的新型治療方法。
[0014] 用于解決問題的方法
[0015] 本發(fā)明人成功地創(chuàng)制了基于與公知的化合物不同的技術(shù)構(gòu)思的新型化合物，并發(fā) 現(xiàn)了該化合物具有優(yōu)良的藥理活性，進(jìn)一步反復(fù)進(jìn)行了研宄，從而完成了本發(fā)明。
[0016] 即，本發(fā)明人為了解決上述問題而反復(fù)進(jìn)行了深入研宄，結(jié)果，成功地合成了將姜 黃素的1，3-二羰基部分取代為吡唑環(huán)并將兩端的4-羥基-3-甲氧基苯基中的至少一個(gè)取 代為其他取代基的衍生物，并發(fā)現(xiàn)了該新型化合物具有強(qiáng)的Tau蛋白凝聚抑制作用。另外 發(fā)現(xiàn)，該衍生物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性高，該衍生物具有β分泌酶抑制作用、Αβ凝聚抑制作用。
[0017] 在此，將姜黃素的1，3-二羰基部分取代為吡唑環(huán)的姜黃素衍生物記載于非專利 文獻(xiàn)2等中。另外，將姜黃素的兩端的4-羥基-3-甲氧基苯基中的至少一個(gè)取代為其他取 代基的衍生物記載于專利文獻(xiàn)1和2等中。但是，具有吡唑環(huán)并且將兩端的4-羥基-3-甲 氧基苯基中的至少一個(gè)取代為其他取代基的本發(fā)明的衍生物是與公知文獻(xiàn)中公開的化合 物不類似的具有本發(fā)明所特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)的新型化合物。
[0018] 另外，姜黃素的衍生物具有Tau蛋白凝聚抑制作用記載于非專利文獻(xiàn)2中。但是， 該文獻(xiàn)中，在吡唑環(huán)的1位氮上導(dǎo)入有各種基團(tuán)，各衍生物的Tau蛋白凝聚抑制作用由于該 導(dǎo)入的基團(tuán)而顯著發(fā)生變化。另一方面，未對(duì)兩端的苯環(huán)進(jìn)行修飾，合成的衍生物均與姜黃 素同樣具有4-羥基-3-甲氧基苯基。由此，閱讀非專利文獻(xiàn)2的本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)為吡 唑環(huán)的導(dǎo)入基團(tuán)對(duì)Tau蛋白凝聚抑制作用發(fā)揮重要的作用，相反，兩端的4-羥基-3-甲氧 基苯基與Tau蛋白凝聚抑制作用沒有關(guān)系，從而不會(huì)考慮要將該4-羥基-3-甲氧基苯基取 代為其他取代基。
[0019] 即，本發(fā)明涉及以下的發(fā)明。
[0020] [1]下述通式（I)表示的化合物或其鹽，
[0021]
[0022] [式中，
[0023] R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氨基、氰基、可以具有一個(gè)以上的取代基的 CV6烷基、可以具有一個(gè)以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或 二-Cp6烷基氨基、可以具有一個(gè)以上的取代基的C η烷基硫基、可以具有一個(gè)以上的取代 基的Cp6烷基磺?；?、可以具有一個(gè)以上的取代基的C η?；?、可以具有一個(gè)以上的取代基 的CV6?；被?、可以具有一個(gè)以上的取代基的C2_ 6烯基、可以具有一個(gè)以上的取代基的 C2_6烯基氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-C2_ 6烯基氨基、可以具有一個(gè)以上的 取代基的C2_6烯基硫基、或可以具有一個(gè)以上的取代基的氨甲?；?，
[0024] R2表示由下述通式（II)表示的基團(tuán)，
[0025]
[0026] (式中，
[0027] m和η各自表不整數(shù)0或I，A表不-〇-、-NH-、-S-、-SO-或-SO2-，Y表不Ck亞燒 基、C2_6亞條基或C 2_6亞炔基，R 3表不可以具有一個(gè)以上的取代基的含氣雜環(huán)基、可以具有 一個(gè)以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-CV 6烷基氨基、可 以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一個(gè)以上的取代基的氨甲 酰基），
[0028] R1和R2可以與苯環(huán)成為一體而形成環(huán)，Ar表示可以具有一個(gè)以上的取代基的碳環(huán) 基或雜環(huán)基]。
[0029] [2]如上述[1]所述的化合物或其鹽，其特征在于，m為1，A為-0-。
[0030] [3]如上述[2]所述的化合物或其鹽，其特征在于，R2為嗎啉基甲氧基、嗎啉基乙 氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代）哌 嗪基）乙氧基或2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙氧基。
[0031] [4]如上述[3]所述的化合物或其鹽，其特征在于，R2為嗎啉基乙氧基。
[0032] [5]如上述[1]所述的化合物或其鹽，其特征在于，R2為嗎啉基甲基、（4_(取代） 哌嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-嗎 啉基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌 啶基乙基、2-吡咯烷基乙基或2-嗎啉基乙磺酰基。
[0033] [6]如上述[1]所述的化合物或其鹽，其特征在于，R2為4_(取代）哌嗪基、4_(取 代）-1，4-二氮雜環(huán)庚基，其中，不包含Ar為可以具有取代基的碳環(huán)的情況。
[0034] [7]如上述[1]~[6]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于，Ar為可以具有 一個(gè)以上的取代基的、具有苯骨架的雙環(huán)型基團(tuán)。
[0035] [8]如上述[7]所述的化合物或其鹽，其特征在于，上述具有苯骨架的雙環(huán)型基 團(tuán)為1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-5-基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己 燒 _6-基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己^條_2-基、陸琳基或Π 引噪基。
[0036] [9]如上述[1]~[5]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于，Ar為可以具有 一個(gè)以上的取代基的苯基、可以具有一個(gè)以上的取代基的吡咯基、可以具有一個(gè)以上的取 代基的吡啶基、可以具有一個(gè)以上的取代基的吡唑基、可以具有一個(gè)以上的取代基的咪唑 基或可以具有一個(gè)以上的取代基的呋喃基。
[0037] [10]如上述[6]所述的化合物或其鹽，其特征在于，Ar為可以具有一個(gè)以上的取 代基的吡咯基、可以具有一個(gè)以上的取代基的吡啶基、可以具有一個(gè)以上的取代基的吡唑 基、可以具有一個(gè)以上的取代基的咪唑基或可以具有一個(gè)以上的取代基的呋喃基。
[0038] [11]如上述[1]所述的化合物或其鹽，其特征在于，Ar由下述通式（III)表示，
[0039]
[0040](式中，R1'表示氫原子、素原子、羥基、硝基、氨基、氰基、可以具有一個(gè)以上的取 代基的Cp6烷基、可以具有一個(gè)以上的取代基的C H烷氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的 單-或二-CV6烷基氨基、可以具有一個(gè)以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一個(gè)以上的 取代基的Cp6烷基磺?；?、可以具有一個(gè)以上的取代基的c η?；?、可以具有一個(gè)以上的取 代基的Cp6?；被?、可以具有一個(gè)以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一個(gè)以上的取代基 的c2_6烯基氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-c 2_6烯基氨基、可以具有一個(gè)以上 的取代基的c2_6烯基硫基、或可以具有一個(gè)以上的取代基的氨甲酰基，
[0041] R2'表示由下述通式（IV)表示的基團(tuán)，
[0042]
[0043] (式中，m' 和 η' 各自表示整數(shù) 0 或 1，A' 表示-0-、-NH-、-S-、-SO-或-S02-，Y' 表不Cp6亞烷基、C 2_6亞條基或C 2_6亞炔基，R 3表不可以具有一個(gè)以上的取代基的含氣雜環(huán) 基、可以具有一個(gè)以上的取代基的Cl_ 6烷氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-C H 烷基氨基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一個(gè)以上的取 代基的氨甲?；?br>[0044] R1'和R2'可以與苯環(huán)成為一體而形成環(huán)）。
[0045] [12] -種Tau蛋白凝聚抑制劑，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一項(xiàng)所述 的化合物或其鹽作為有效成分。
[0046] [13] -種β-分泌酶抑制劑，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一項(xiàng)所述的 化合物或其鹽作為有效成分。
[0047] [14] -種Αβ凝聚抑制劑，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一項(xiàng)所述的化 合物或其鹽作為有效成分。
[0048] [15] -種藥物組合物，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一項(xiàng)所述的化合物 或其鹽作為有效成分。
[0049] [16]如上述[15]所述的藥物組合物，其特征在于，用于Tau蛋白、β -分泌酶或 Aβ參與的疾病的預(yù)防或治療。
[0050] [17]上述[1]所述的化合物或其鹽在制造用于預(yù)防或治療Tau蛋白、β -分泌酶 或Αβ參與的疾病的制劑中的應(yīng)用。
[0051] [18]上述[1]~[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在Tau蛋白、β-分泌酶或 Aβ參與的疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
[0052] [19] -種Tau蛋白、β -分泌酶或A β參與的疾病的預(yù)防或治療方法，其包括對(duì)患 者給用上述[1]所述的化合物的步驟。
[0053] [20]如上述[15]所述的藥物組合物，其特征在于，用于阿爾茨海默病的預(yù)防或治 療。
[0054] [21]上述[1]所述的化合物或其鹽在制造用于預(yù)防或治療阿爾茨海默病的制劑 中的應(yīng)用。
[0055] [22]上述[1]~[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在阿爾茨海默病的預(yù)防或治 療中的應(yīng)用。
[0056] [23] -種阿爾茨海默病的預(yù)防或治療方法，其包括對(duì)患者給用上述[1]所述的化 合物的步驟。
[0057] [24] -種經(jīng)口或非經(jīng)口制劑，其特征在于，配合有上述[1]~[11]中任一項(xiàng)所述 的化合物或其鹽和一種以上的藥理學(xué)上容許的載體。
[0058] 發(fā)明效果
[0059] 本發(fā)明的化合物具有顯著優(yōu)良的Tau蛋白凝聚抑制作用、β分泌酶抑制作用和/ 或Αβ凝聚抑制作用等，因此作為阿爾茨海默病等的治療藥有用。另外，能夠提供腦內(nèi)轉(zhuǎn)移 性高、效率高的治療藥。
【具體實(shí)施方式】
[0060] 以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0061] 本發(fā)明中，"鹵素原子"表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。"(V6烷基"表示直 鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。"鹵代CV 6烷基"表示由可以相同或不同 的一個(gè)的鹵素原子取代的直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，例示例如三氟甲基、二 氟甲基、全氟乙基、六氟異丙基、全氟異丙基、氯甲基、溴甲基、1-溴乙基、2, 3-二溴丙基等。
[0062] "(V6烷氧基"表示直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基，例示例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、新 戊基氧基、正己基氧基等。"鹵代Cp 6烷氧基"表示由可以相同或不同的一個(gè)的鹵素原子取 代的直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基，例示例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟 乙氧基、全氟異丙氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、1-溴乙氧基、2, 3-二溴丙氧基等。
[0063] "(V6酰基"表示直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的?；纠缂柞；⒁阴?基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙?；?、特戊?；?、戊?；?、3-甲基丁?；?、已酰基等。"鹵代CV 6 ?；?表示由可以相同或不同的一個(gè)的鹵素原子取代的直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè) 的?；纠缏燃柞；寮柞；?、二氯乙?；?、二溴乙?；腿阴；?。
[0064] "(V6烷基磺?；?表示直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺酰基，例示例 如甲基磺?；?、乙基磺?；⒄酋；?、異丙基磺?；?、正丁基磺?；?、仲丁基磺?；?、 叔丁基磺?；⒄旎酋；愇旎酋；⒄夯酋；?。"鹵代Cp 6烷基磺酰基"表 示由可以相同或不同的一個(gè)的鹵素原子取代的直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺 ?；?，例示例如三氟甲基磺?；⒍谆酋；?、全氟乙基磺?；?、全氟異丙基磺?；?、氯 甲基磺?；?、溴甲基磺?；?、1-溴乙基磺?；?、2, 3-二溴丙基磺?；?。
[0065] "單-或二-CV6烷基氨基"表示由上述C η烷基進(jìn)行了單取代或二取代的氨基，例 示例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二 甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二異丙基氨基等。"(^ 6 烷基硫基"表不直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基硫基，例不例如甲基硫基、乙基硫 基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、異戊基硫 基、正己基硫基等。" (V6?；被?表示由上述c η酰基取代的氨基，例示例如乙?；被?丙酰基氨基等。
[0066] "C2_6烯基"表示直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2~6個(gè)的烯基，例示例如乙烯基、丙烯 基、丁烯基等。"C 2_6烯基氧基"表示直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2~6個(gè)的烯基氧基，例示例 如丙條基氧基、丁條基氧基、戊條基氧基等。"單 -或^ _C2_6條基氣基"表不由上述C 2_6條 基進(jìn)行了單取代或二取代的烯基氨基，例示例如乙烯基氨基、丙烯基氨基、丁烯基氨基、二 乙條基氣基等。
[0067] "C2_6條基硫基"表不直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2~6個(gè)的條基硫基，例不例如乙條 基硫基、1 _丙條基硫基、異丙條基硫基、1_ 丁條基硫基、2- 丁條基硫基、2_甲基條丙基硫基 等。"含氮雜環(huán)基"表示包含1個(gè)以上的氮原子并且可以包含1個(gè)以上的氧原子和/或硫原 子的飽和或不飽和的雜環(huán)基，例示例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗎啉基、4-(取代）哌嗪基 (例如，4-甲基哌嗪基等）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或噻唑基、 氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-(取代）-1，4-二氮雜環(huán)庚基（例如，4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚基） 等。
[0068] 本發(fā)明涉及下述通式（I)表示的化合物或其鹽。
[0069]
[0070] 上述通式⑴中，R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氨基、氰基、可以具有一個(gè) 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一個(gè)以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一個(gè)以上的 取代基的單-或二-CV6烷基氨基、可以具有一個(gè)以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一 個(gè)以上的取代基的Cp6烷基磺?；⒖梢跃哂幸粋€(gè)以上的取代基的C η?；?、可以具有一個(gè) 以上的取代基的Cp6?；被?、可以具有一個(gè)以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一個(gè)以上 的取代基的c2_6烯基氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-c 2_6烯基氨基、或可以具 有一個(gè)以上的取代基的c2_6烯基硫基或可以具有一個(gè)以上的取代基的氨甲?；取?br>[0071] 關(guān)于R1，作為上述取代基，只要不妨礙本發(fā)明的效果則沒有特別限定，可以列舉鹵 素原子、羥基、硝基、氨基、嗎啉基、吡啶基等。作為R 1，可以優(yōu)選列舉羥基、可以具有一個(gè)以 上的取代基的(V6烷基、可以具有一個(gè)以上的取代基的c H烷氧基等，可以更優(yōu)選列舉羥 基、甲氧基、乙氧基、嗎琳基甲氧基、嗎琳基乙氧基、吡陡基甲氧基、吡陡基乙氧基等。另外， R1在苯環(huán)上的取代位置只要不妨礙本發(fā)明的效果則沒有特別限定，在經(jīng)由乙烯基與吡唑環(huán) 鍵合的部分為1位時(shí)，優(yōu)選為2位或3位，更優(yōu)選為2位。
[0072] 上述通式（I)中，R2表示下述通式（II)表示的基團(tuán)。
[0073]
[0074] 上述通式（II)中，m和η各自表示整數(shù)0或UA表示-〇-、-NH-、-S-、-S〇-或-SO 2-等， 優(yōu)選表示-0-或-SO2-等。Y表示Cp6亞烷基、C 2_6亞烯基或C 2_6亞炔基等，優(yōu)選表示亞甲基 或亞乙基等。R3表示可以具有一個(gè)以上的取代基的含氮雜環(huán)基、可以具有一個(gè)以上的取代基 的Cp 6烷氧基、可以具有一個(gè)以上的取代基的單-或二-C η烷基氨基、可以具有一個(gè)以上的 取代基的單-或二_C2_6烯基氨基或可以具有一個(gè)以上的取代基的氨甲酰基。
[0075] 關(guān)于上述通式（II)中的R3,上述取代基只要不妨礙本發(fā)明的效果則沒有特別限 定，在R 3為含氮雜環(huán)基時(shí)，可以優(yōu)選列舉鹵素原子、羥基、硝基、氨基、C η烷基、鹵代C η烷 基、Cp6烷氧基、鹵代C η烷氧基、C η?；Ⅺu代C η?；?、C η烷基磺?；望u代C η烷基 磺酰基等。在R3為C η烷氧基時(shí)，作為上述取代基，可以優(yōu)選列舉甲氧基、乙氧基、2-甲氧 基乙氧基等。在R3為單-或二-C K烷基氨基或單-或二-烯基氨基時(shí)，作為上述取代基， 可以優(yōu)選列舉CV6烷氧基、鹵代C K烷氧基、C K烷基橫醜基和鹵代C 1H3烷基橫醜基等。在 R3為氨甲?；鶗r(shí)，作為上述取代基，可以優(yōu)選列舉C η烷基或C η烷氧基等。
[0076] 作為上述R3表示的基團(tuán)，具體而言，可以優(yōu)選列舉例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 嗎啉基、4-(取代）哌嗪基（例如，4-甲基哌嗪基等）、4_(取代）_1，4-二氮雜環(huán)庚基（例 如，4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚基）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或 噻唑基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、異丙基氨基、N，N-雙（2-甲氧基 乙基）氨基、N-2-甲氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-雙（2-甲基磺酰基乙基）氨基和N-甲 基-N-(2-甲基磺?；一┌被投谆奔柞；取?br>[0077] 作為上述R2表示的基團(tuán)，具體而言，可以特別優(yōu)選列舉例如嗎啉基乙氧基、嗎啉基 甲氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代） 哌嗪基）乙氧基、2-(1，1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基）乙氧基、嗎啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-嗎啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-嗎啉基乙磺酰基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、二甲基氨基、二