用于制備核苷前體藥物的方法
【專利說明】用于制備核苷前體藥物的方法
[0001 ] 本發(fā)明涉及用于制備化合物的方法并且涉及通過本方法制備的化合物。
[0002] 手性化合物的化學(xué)合成通常產(chǎn)生化合物的外消旋混合物，其中R及S對(duì)映體以相 等的量存在。
[0003] 然而，許多生物學(xué)活性系統(tǒng)涉及手性化合物的特定的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體。這 些手性生物學(xué)系統(tǒng)可以對(duì)藥物手性化合物的不同對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體不同地反應(yīng)。
[0004] 將手性藥物化合物的外消旋混合物施用到患者可以意指化合物的僅一種對(duì)映體 可以參與期望的治療反應(yīng)。手性藥物化合物的合成可以包括對(duì)外消旋混合物進(jìn)行以使終產(chǎn) 物富含期望的對(duì)映體的另外的且昂貴的步驟。這些步驟包括例如手性色譜法。在過去的方 法中，由于制備外消旋混合物（其中僅一部分是藥學(xué)上有效地有活性的），或由于進(jìn)行另外 的方法步驟以在將化合物施用到需要其的患者之前從外消旋混合物中除去非期望的對(duì)映 體中的至少某些，因此必然地發(fā)生支出。
[0005] 因此，存在對(duì)提供用于制備用于治療用途的手性化合物的更有成本效益的方法的 需求，其中化合物包括至少富集的期望的對(duì)映體的部分。
[0006] 本發(fā)明提供滿足此需求的方法。
[0007] 本發(fā)明還提供通過本方法提供的化合物以及包含這些化合物的藥物組合物。
[0008] 特別地，本方法提供用于制備核苷的氨基磷酸酯的方法，其中關(guān)于磷原子P的不 對(duì)稱手性中心的期望的對(duì)映體以富集的量被提供。
[0009] 在整個(gè)本申請(qǐng)中，遵循對(duì)映體的R/S命名法系統(tǒng)。根據(jù)系統(tǒng)，關(guān)于磷原子P的手性 中心被標(biāo)記為Rp或Sp，其中原子P上的取代基根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog優(yōu)先級(jí)規(guī)則（CIP)、 基于原子序數(shù)各自被分配優(yōu)先級(jí)。關(guān)于CIP規(guī)則，參考由JohnWiley&Sons(2007)出版的 J.March的"AdvancedOrganicChemistry"以及IUPACRulesfortheNomenclatureof OrganicChemistry,第E部分，Stereochemistry(1974)。CIP規(guī)則對(duì)手性中心P上的具有 最低原子序數(shù)的直接取代基分配最低優(yōu)先級(jí)。在氨基磷酸酯的情況下，此取代基為N。然 后P中心被定向以便使N取代基指向?yàn)檫h(yuǎn)離觀察者。然后根據(jù)CIP規(guī)則，考慮直接連接到 P上的三個(gè)0原子上的原子或下一個(gè)最近的原子（如果存在）。當(dāng)在順時(shí)針方向上觀察時(shí)， 如果這些原子在原子序數(shù)上減小，那么將對(duì)映體標(biāo)記為Rp。如果這些原子在逆時(shí)針方向上 在原子序數(shù)上減小，那么將對(duì)映體標(biāo)記為Sp。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，提供了用于制備式I的化合物的方法，其中式I為：
[0011]
[0012]其中：
[0013] Ar選自C6_3(l芳基及C6_3(|雜芳基，其中的每種任選地被取代；
[0014] &、1?2及1?3獨(dú)立地選自11以及由以下組成的組 ：(：1_2(|烷基、(：2_2(|烯基、(： 1_2(|烷氧基、 (V2。烷氧基C^。烷基、C^。烷氧基C6_3(|芳基、C2_2(|炔基、C3_2環(huán)烷基C6_3(|芳基、C6_3(|芳氧基 及c5_2(l雜環(huán)基，其中的任一種任選地被取代；
[0015] 1\和T2被連接在一起，并且同時(shí)選自由以下組成的組：
[0016]
[0017] 其中T3選自由H及-C00CH烷基組成的組，且T4和T5獨(dú)立地選自由以下組成的 組出、卩、(：1、81'、1、011及甲基（〇13);
[0018] 且B選自由以下組成的組：衍生自嘌呤的雜環(huán)部分及衍生自嘧啶的雜環(huán)部分；
[0019] 所述方法包括以下的步驟：
[0020] ⑴將式II的化合物溶解于選自由以下組成的組的溶劑：醚類溶劑、乙腈及其混 合物，并且將溶解的式II的化合物與堿混合，其中式II為：
[0021]
[0022] 其中I\、T2&B具有關(guān)于式I陳述的相同的含義；
[0023] (ii)將步驟（i)的產(chǎn)物與式III的化合物混合，其中式III為：
[0024]
[0025] 其中R3具有關(guān)于式I陳述的相同的含義；
[0026] 其中步驟（ii)在包括金屬鹽的催化劑的存在下進(jìn)行，所述金屬鹽選自由以下組 成的組：Cu鹽、Fe鹽、La鹽及Yb鹽。
[0027] 適宜地，在步驟（i)中利用醚類溶劑。
[0028] 適宜地，在將式II的化合物溶解于步驟（i)的溶劑中之前，將催化劑與式II的核 苷化合物混合。
[0029] 適宜地，將式III的氯磷酸酯溶解于溶劑中。溶劑適宜地選自由醚類溶劑、乙腈及 其混合物組成的組。適宜地，溶劑為醚類溶劑。
[0030] 當(dāng)利用溶劑以溶解式III的氨基磷酸酯時(shí)，該溶劑可以與在步驟（i)中被利用以 溶解式II的化合物的溶劑相同或不同。適宜地，其是相同的。適宜地，其是相同的且是醚 類溶劑。
[0031] 本方法的反應(yīng)適宜地在惰性氣氛例如氬氣或氮?dú)獾亩栊詺夥障逻M(jìn)行。
[0032] 本方法的反應(yīng)適宜地在干燥氣氛下進(jìn)行。
[0033] 本方法的反應(yīng)適宜地在攪拌下進(jìn)行。
[0034] 本方法可以在室溫下進(jìn)行。本文將室溫定義為介于15°C和25°C之間。
[0035] 本方法的反應(yīng)可以通過HPLC(高效/高壓液相色譜法）監(jiān)測(cè)。
[0036] 當(dāng)本方法的反應(yīng)完成時(shí)，將期望的化合物分離。例如，可以在減壓下蒸發(fā)溶劑，且 可以通過柱色譜法純化殘留物。
[0037] 如果期望，另外的步驟比如手性柱色譜法可以對(duì)以上方法的產(chǎn)物進(jìn)行，以更進(jìn)一 步提高產(chǎn)生的氨基磷酸酯核苷的Rp:Sp比率。這些另外的步驟可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如，使用手性HPLC柱。
[0038] 在通過本方法產(chǎn)生的化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心的情況下，其可以另外作 為非對(duì)映異構(gòu)體存在，如果期望，所述非對(duì)映異構(gòu)體可以通過諸如制備色譜法的常規(guī)技術(shù) 來分離。
[0039] 本文公開的涉及本發(fā)明的方法步驟中的任何一個(gè)或全部可以以如期望的任何組 合被利用。
[0040] 雖然本發(fā)明人不希望受任何理論束縛，但認(rèn)為本方法包括其中金屬鹽與式II 的核苷相互作用使得核苷被引導(dǎo)以與式III的氯磷酸酯以選擇的非對(duì)映立體專一性 (diastereospecific)方式反應(yīng)的機(jī)制。特別地，認(rèn)為在式II的核苷的糖部分中的0環(huán)原 子被需要以輔助此機(jī)制。還認(rèn)為，雖然本發(fā)明人不希望受任何理論束縛，但此機(jī)制在N為B 的芳香族環(huán)部分中的雜原子的情況下通過NH部分的存在被輔助，和/或此機(jī)制在B由衍生 自嘌呤的雜環(huán)部分組成的情況下通過直接地連接到B的芳香族環(huán)部分的2位的選自由N、0、 S及Cl(優(yōu)選地N)組成的組的環(huán)外雜原子的存在被輔助，例如，通過選自NH2、NH(V6烷基、 0H、OCu烷基、SH、SCH烷基或Cl(且優(yōu)選地為NH2)的取代基在2位的存在被輔助。
[0041] 通過使用本發(fā)明，可以制備&和S#映體的混合物，其中Rp:Sp的比率不等于1。
[0042] 適宜地，氨基磷酸酯核苷的混合物可以通過本方法來制備，其中Rp:SpK率大于1、 適宜地大于2. 5、更適宜地大于5、甚至更適宜地大于7. 5。理想地，尋求的RP:SPK率的上 限為100:0。實(shí)際上，通過使用上文的方法可得的&:\比率的上限可以小于100:0,但非常 有效地，其可以高達(dá)20:1。如果期望，可以進(jìn)行另外的方法步驟例如手性柱色譜法以更進(jìn)一 步提高通過本方法產(chǎn)生的對(duì)映體的RP:SP比率，以便實(shí)現(xiàn)100:0的比率（如果期望）。
[0043] 可選擇地，使用本發(fā)明可以產(chǎn)生氨基磷酸酯核苷的混合物，其中RP:SPK率小于1、 適宜地小于2. 5、更適宜地小于5、甚至更適宜地小于7. 5。理想地，尋求的RP:SPK率的下 限為0:100。實(shí)際上，通過使用上文的方法可得的&:\比率的下限可以大于0:100,但非常 有效地，其可以低至1:20。如果期望，可以進(jìn)行另外的方法步驟例如手性柱色譜法以更進(jìn)一 步提高通過本方法產(chǎn)生的對(duì)映體的RP:SP比率，以便實(shí)現(xiàn)0:100的比率（如果期望）。
[0044] 本方法適用于式III的氯磷酸酯。然而，認(rèn)為，本方法特別地適用于與氯磷酸酯一 起使用，其中八1'、1?1、1? 2及1?3部分中的一個(gè)或更多個(gè)包括立體上相對(duì)大的部分。認(rèn)為這些氯 磷酸酯有利地與式II的化合物相互作用，特別地，如上文所提到，在B具有作為其芳香族環(huán) 體系的一部分的NH部分的情況下，或在衍生自嘌呤部分的B在2位上具有直接連接到其芳 香族環(huán)體系的環(huán)外雜原子比如包括NH2、NHCu烷基、OH、OCH烷基、SH、SCH烷基或C1 (優(yōu) 選地NH2)的取代基的情況下。用于在本方法中使用的特別優(yōu)選的式III的化合物包括其中 Ar為萘基、&和R2中的一個(gè)為仲烷基或叔烷基和/或R3為叔烷基或芐基的那些。特別優(yōu) 選的是其中以Ar為萘基、札和R2中的一個(gè)為叔烷基且R3為叔烷基的組合的式III的化合 物。適宜地，Ar可以可選擇地為苯基，特別地其中&和R2中的一個(gè)為仲烷基或叔烷基，特 別地叔烷基，且馬為叔烷基或芐基，特別地叔烷基。特別優(yōu)選的是其中以Ar為苯基、R#口 R2中的一個(gè)為叔烷基且R3為叔烷基的組合的式III的化合物。用于在本方法中使用的特 別優(yōu)選的式III的化合物包括其中Ar為萘基、&和1?2中的一個(gè)為仲烷基或叔烷基和/或 馬為仲烷基、叔烷基或芐基的那些。特別優(yōu)選的是其中以Ar為萘基、RjPR2中的一個(gè)為叔 烷基且R3為叔烷基的組合的式III的化合物。適宜地，Ar可以可選擇地為苯基，特別地在 札和R2中的一個(gè)為仲烷基或叔烷基、特別地叔烷基且R3為仲烷基、叔烷基或芐基、特別地叔 烷基的情況下。特別優(yōu)選的是其中以Ar為苯基、&和R2中的一個(gè)為叔烷基且1?3為叔烷基 的組合的式III的化合物?？蛇x擇地，優(yōu)選的式III的化合物具有以任何組合的作為伯烷 基的札和R2中的一個(gè)和作為氫的RjP1?2中的一個(gè)（如在例如L-丙氨酸基或D-丙氨酸基 中）、作為仲烷基（如在例如異丙基中）、叔烷基（如在例如新戊基中）或芐基的R3、以及作 為萘基或苯基的Ar。優(yōu)選的式III的氯磷酸酯的特定的實(shí)例包括：
[0045] 萘基（新戊基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0046] 苯基（新戊基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0047] 萘基（芐基-D-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0048] 萘基（芐基-L-纈氨酸基）氯磷酸酯；
[0049] 苯基（芐基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0050] 萘基（異丙基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；以及
[0051] 苯基（異丙基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯。
[0052] 在本方法中適宜地利用以相對(duì)于利用的式II的核苷的量的摩爾當(dāng)量的量的氯磷 酸酯。實(shí)際上，如果期望，利用的氯磷酸酯的量可以在利用的式II的核苷的摩爾當(dāng)量的〇. 5 至1. 5的范圍內(nèi)、更適宜地0. 75至1. 25的范圍內(nèi)。如果期望，在本方法中，氯磷酸酯的量 可以以多達(dá)五倍、優(yōu)選地多達(dá)三倍的式II的核苷的摩爾當(dāng)量的量被利用。
[0053] 在利用"醚類溶劑"用于溶解氯磷酸酯的情況下，其意指含有一種或更多種、適宜 地多達(dá)并且包括三種、更適宜地多達(dá)并且包括兩種-c-o-c部分的有機(jī)溶劑。適宜地，溶劑 分子具有12的最大C含量。這些溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括：DME，其為1，2-二甲氧基乙烷 (CH3-〇-(CH2)2-〇-CH3) ;THF，其為四氫呋喃（C4H80) ;1，4_二氧六環(huán)，其為1，4_二氧雜環(huán)己烷 (C4H802);乙醚（C2H5-〇-C2H5);二苯醚（C6H5-〇-C6H5);苯甲醚，其為甲氧基苯（C6H5-〇-CH3);以 及二甲氧基苯（C6H4(0CH3)2)。可以使用單種醚類溶劑或可以使用醚類溶劑的混合物。
[0054] 在本方法中有活性的催化劑必須是金屬鹽。從如本申請(qǐng)中使用的"鹽"的定義中 排除"氧化物"。
[0055] 用作催化劑的特別優(yōu)選的金屬鹽為銅鹽，Cu(I)鹽和Cu(II)鹽兩者在本方法中 都是有用的，然而Cu(II)鹽是優(yōu)選的。可以用于本方法的銅鹽的特別優(yōu)選的實(shí)例包括 Cu(OTf)2、CuCl、CuBr、Cul、Cu(0Ac)2.H20及無水CuS04?？梢杂糜诒痉椒ǖ你~鹽的特別優(yōu) 選的實(shí)例包括Cu(OTf)2、CuCl、Cufc、Cul、Cu(OAc)、Cu(OAc)2.H20、無水CuS04及Cu(0C(0) CF3)2〇特別優(yōu)選的是Cu(OTf)2。還特別優(yōu)選的是Cu(OAc) 〇在B為衍生自嘧啶的雜環(huán)部分 (如例如在