4-氨基-3-?；?2-萘酚類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型4-氨基-3-?；?2-萘酚類化合 物，其制備方法，及其在制備抗氧化劑或抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 單線態(tài)氧和過氧自由基都是體內(nèi)生成的活性氧，均能與體內(nèi)的生物大分子（比如 DNA、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)）發(fā)生反應(yīng)并削弱其生物學(xué)功能?？寡趸瘎╝ntioxidant)可以通過抑 制自由基的產(chǎn)生，或者直接清除自由基，甚至可以通過提高內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)的水平來實 現(xiàn)抗氧化的功效。此外，相關(guān)研宄表明，單線態(tài)氧和過氧自由基與癌癥的發(fā)生也存在一定的 關(guān)聯(lián)性，某些抗氧化劑亦能表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。
[0003] 番茄紅素（lycopene，其結(jié)構(gòu)式如下所示）是有效的抗氧化劑，其通過捕捉單線態(tài) 氧和過氧自由基來發(fā)揮抗氧化作用。同時，針對高自發(fā)乳腺癌大鼠模型的研宄表明，慢性攝 入番茄紅素能夠顯著延緩和降低腫瘤的發(fā)生，表現(xiàn)為乳腺中胸酐酸合成酶、血清中游離脂 肪酸以及催乳素濃度下降。此外，已有實驗證明，番茄紅素攝入量或血清中番茄紅素水平與 患癌風(fēng)險之間具有顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（參見：隋海霞，徐海濱，嚴(yán)衛(wèi)星，番茄紅素的抗氧化及 抗腫瘤作用[J]，滬厲倉身左，2003,15, 544-547頁）。
[0004] 姜黃素（curcumin，其結(jié)構(gòu)式如下所示）是從姜科姜黃屬植物姜黃的根莖中提取的 一種酚性色素。作為一種細(xì)胞抗氧化劑，其可以拮抗多種理化因素對DNA造成的損傷，增加 體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD)的水平，清除超氧陰離子。姜黃素對腫瘤具有有效的預(yù)防和治療 作用，抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長，如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等。它的抗腫瘤機制是多方面的，不 僅具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，而且還具有抗血管生成的作用。近年的研宄表明，姜黃素 通過調(diào)控抑癌基因、癌基因及其蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及調(diào)控細(xì)胞凋亡信號來實現(xiàn) 抗腫瘤作用（參見：劉紅艷，王海燕，葉松，郭靜明，姜黃素藥理作用及其機制研宄進(jìn)展[J]， 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2價2,22，妨-認(rèn)1\
[0005] 然而，由于來源不穩(wěn)定、制備條件較苛刻、工藝較繁瑣等因素，天然抗氧化劑的應(yīng) 用受到了一定的限制。另外，人工合成抗氧化劑往往會誘發(fā)毒副作用，安全性無法得到保 障。因此，開發(fā)一種制備工藝簡單、活性高且安全有效的人工合成抗氧化劑，并進(jìn)行抗氧化 和抗腫瘤活性評價顯得十分必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述情況，本發(fā)明的目的在于提供一種4-氨基-3-?；?2-萘酚類化合物及 其制備方法和用途。
[0007] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一方面，本發(fā)明提供了一種如式（I)所示的4-氨基-3-?；?2-萘酚類化合物及其藥 學(xué)上可接受的鹽， (I); 其中： R1選自氛原子、鹵素原子、C i~C8烷基或C ^(^烷氧基； R2選自C ^C8烷基、C ^Cltl環(huán)烷基，或者包含或不包含取代基的C 6~C1(I芳基、C 6~C1(I芳烷 基或5~10元雜芳基； R3選自C廣C8烷基、C ^Cltl環(huán)烷基或C 6~C1Q芳基。
[0008] 優(yōu)選的，在式（I)化合物中，R1選自氫原子或C^C8烷基；更優(yōu)選的，R 1選自氫原子 或甲基；最優(yōu)選的，R1為氫原子。
[0009] 優(yōu)選的，在式（I)化合物中，R2選自C1-Cltl環(huán)烷基、包含或不包含取代基的C frCltl芳 基或5~10兀雜芳基，其中所述取代基選自（^~(]8烷基、C廣^鹵代烷基、C ^(^烷氧基、鹵素原 子、氰基或亞甲二氧基；更優(yōu)選的，R2選自環(huán)己基、包含或不包含取代基的苯基、呋喃基或噻 吩基，其中所述取代基選自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、氰基或亞甲二氧基；最 優(yōu)選的，R 2為苯基、呋喃-2-基或4-氟苯基。
[0010] 優(yōu)選的，在式（I)化合物中，R3選自C1-C8烷基或C ^Cltl環(huán)烷基；更優(yōu)選的，R3選自 叔丁基或環(huán)己基；最優(yōu)選的，R3為叔丁基。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的式（I)化合物包括(但不限于）如式（Ii)~ (I17)所示的典型化 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受鹽為本發(fā)明的式（I)化合物與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫 酸、硝酸、磷酸等無機酸形成的酸加成鹽，或者與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富 馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸或天門氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成鹽。
[0012] 另一方面，本發(fā)明提供了上述4-氨基-3-?；?2-萘酚類化合物的制備方法，其 重要特征在于，采用鈀催化異腈插入法構(gòu)建萘環(huán)骨架，并且一次性在萘環(huán)的2、3、4位上引 入3種取代基，獲得相應(yīng)的4-氨基-3-?；?-萘酚類化合物。
[0013] 具體而言，上述方法的具體制備流程如下所示，其包括如下步驟： 按照式（從)化合物：式（四)化合物 ：堿：含鈀/磷的催化系統(tǒng)=1:1~2:2~4:0.01~0.1 的摩爾比，首先將式（IA)化合物和堿加入到溶劑中，于40~80°C下攪拌0. 5~1小時，然后加 入式（IB)化合物和含鈀/磷的催化系統(tǒng)，在惰性氣體保護(hù)下于100~150°C反應(yīng)l~3h，得到 4_氨基-3-酰基2-萘酚類化合物； 其中：
所述式（IA)化合物中的&和R2以及所述式（IB)化合物中的R3如上所定義； 所述堿選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的任意一種，優(yōu)選叔丁醇鋰； 所述含鈀/磷的催化系統(tǒng)選自二（三苯基膦）二氯化鈀（PdCl2 (PPh3)2)、醋酸鈀/三苯 基膦中的任意一種，優(yōu)選二（三苯基膦）二氯化鈀。
[0014] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，所述溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯甲醚中的 任意一種，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。
[0015] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，所述惰性氣體選自氮氣、氦氣、氖氣、氬氣中的任意一 種，優(yōu)選氮氣。
[0016] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，所述式（IA)化合物、式（IB)化合物、堿、含鈀/磷的催 化系統(tǒng)之間的摩爾比為1:1.2:3:0. 05。
[0017] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，所述攪拌在60°C下進(jìn)行，時間為0. 5小時。
[0018] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，所述反應(yīng)在120°C下進(jìn)行，時間為2小時。
[0019] 又一方面，本發(fā)明提供了上述4-氨基-3-?；?2-萘酚類化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽在制備抗氧化劑中的用途。
[0020] 最后一方面，本發(fā)明提供了上述4-氨基-3-?；?2-萘酚類化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，特別是在制備用于治療肺癌或肝癌的藥物 中的用途。
[0021] 除非有相反陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。
[0022] "烷基"是指飽和的脂肪烴基團(tuán)，其非限制性實例包括(但不限于）甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁 基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2, 3-二甲基丁基等。"烷基"可以是 取代或未取代的，在取代的情況下，取代基可以在任何可使用的位點上進(jìn)行取代，所示取代 基優(yōu)選為一個或多個如下基團(tuán)，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、 鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷 硫基、雜環(huán)燒硫基、氧代。
[0023] "環(huán)烷基"是指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠 合環(huán)("稠合環(huán)"是指系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團(tuán)，其中 一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其非 限制性實例包括(但不限于）環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己二烯基、金剛 烷基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基等。"環(huán)烷基"可以是取代或未取代的，在取代的情況下，取代基 優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵 素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫 基、雜環(huán)燒硫基。
[0024] "芳基"是指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選 為6至10元。"芳基"可以是取代或未取代的，在取代的情況下，取代基優(yōu)選為一個或多個 以下基團(tuán)，其獨立地選自烷基、條基、炔基、烷氧基、燒硫基、烷基氣基、鹵素、硫醇、羥基、硝 基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)燒硫基、雜環(huán)燒硫基。
[0025] "雜芳基"是指包含6至10個環(huán)原子的雜芳族體系，其中包含1、2、3或4個雜原 子，其中雜原子包括氧、硫和氮等。"雜芳基"可以是取代或未取代的，在取代的情況下，取代 基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、 鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷 硫基、雜環(huán)燒硫基。
[0026] "烷氧基"是指-0-(烷基）和-0-(未取代的環(huán)烷基），其中烷基、環(huán)烷基的定義 如上所述，其非限制性實例包括(但不限于）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán) 丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。"烷氧基"可以是取代或未取代的，在取代的情況下，取代基 優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵 素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫 基、雜環(huán)燒硫基。
【具體實施方式】
[0027] 下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做出進(jìn)一步解釋。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實施 例僅用于舉例說明本發(fā)明，而并非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0028] 實驗條件：在下列實施例中，化合物的熔點采用X-4熔點儀測定，溫度計未校正； NMR譜圖采用Varian Mercury 400MHz核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以々(ppm)表示；HRMS-CI 圖譜采用Waters質(zhì)譜儀記錄；除非有特殊說明，分離用硅膠的粒度均為200~300目，洗脫液 中各組分的配比均為體積比。
[0029] 實施例1 : (1_(叔丁基氨基）-3_羥基萘-2-基）（苯基）甲酮的合成和表征。
[0030] 將 4-(2-溴苯基）_1_ 苯基丁燒-1，3-二酮（317mg，1.0 mmol)、叔丁醇鋰（240mg， 3. Ommol)加入到二氧六環(huán)（2. OmL)中，于60 °C攪拌0. 5h。然后加入叔丁基異腈（136 yL， I. 2mmol)、PdCl2(PPh3)2 (22mg，0. 05mmol)，在氮氣保護(hù)下于 120 °C 反應(yīng) 2h。TLC 監(jiān)測反 應(yīng)完畢后過濾，將濾液減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚-乙酸乙酯）純化，得到黃色固體 (268mg，產(chǎn)率為 84%)。
[0031] 熔點（m.p· ) :157~159? ; 1H-NMR (400MHz，CDCl3) 58.74 (s，1H，0H), 8.01 (d，歲4.0Hz，1H), 7.71 (d， ^4.0Hz, 1H), 7.65 (d, ^4.0Hz, 2H), 7.51 (q, ^8.0Hz, 2H), 7.38 (t, ^8.0Hz, 2H), 7.33 (t, ^8.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.44 (s, 1H, NH), 0.94 (s, 9H, CH3 X 3)； 13C-NMR (100MHz, CDCl3) 5202. 2，154. 0，145. 8，139. 8，137. 3，132. 6，129. 9， 128.6, 128.3, 128.0, 127