扎魯司特中間體的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細化工產(chǎn)品的生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種哮喘藥物扎魯司特中間體的 制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 扎魯司特（Zafirlukast，1)，化學名為[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基）磺酰胺基 羰基]芐基]-1-甲基-IH-吲哚-5-亞甲基]氨基甲酸環(huán)戊醋，是一種白三烯受體拮抗劑， 競爭性抑制白三烯活性，適用于哮喘的預(yù)防和長期治療。
[0003] 扎魯司特的結(jié)構(gòu)式：
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[0005] 在扎魯司特的分子結(jié)構(gòu)中3-甲氧基-4-(5-氨基-1-甲基吲哚-3-亞甲基）苯甲 酸是該結(jié)構(gòu)的核心結(jié)構(gòu)單元。如下所示：
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[0007] 該結(jié)構(gòu)單元的前體化合物是3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-基甲基） 苯甲酸衍生物（結(jié)構(gòu)如下式），因此，該中間體的制備成為扎魯司特制備技術(shù)的關(guān)鍵。
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[0009] 作為該中間體的已有制備方法，在文獻（李偉，寧奇，扎魯司特的合成.中國醫(yī)藥 工業(yè)雜志，2004, 35:451-452 ;Brown FJ，Bemstein PR，Yee YK, et al. Heterocyclic amide derivatives:US, 4859692)中介紹了以5-硝基吲噪為原料，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸 甲酯為烷基化試劑，在氧化銀作用下，通過付氏烷基化反應(yīng)得到3-甲氧基-4-(5-硝基吲 哚-3-亞甲基）苯甲酸甲酯；再通過進一步的N-烷基化制得3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝 基-吲哚-3-亞甲基）苯甲酸甲酯；最后水解得到3-甲氧基-4-(5-硝基-1-甲基吲 哚-3-基甲基）苯甲酸。反應(yīng)總收率約30%。作為該反應(yīng)過程關(guān)鍵步驟：烷基化反應(yīng)中， 價格昂貴的氧化銀的使用，極大限制了該方法在規(guī)?；a(chǎn)中的應(yīng)用。反應(yīng)原理如下：
[0011] 作為上述方法的改進工藝，在文獻（Srinivas K, Srinivasan N, Ramakrishna M, et al. , Org. Process Res. Dev. 2004, 8:952-954 ;吳孝國，毛亞琴，扎魯司特的合成工藝改進， 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學雜志，2009, 26:36-38)中介紹了，以1-甲基-5-硝基吲哚為反應(yīng)底物， 4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸為烷基化試劑，溴化鋅作為催化劑，收率提高到62%。
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[0013] 在專利（楊立民，一種新的扎魯司特重要中間體的制備方法，CN101104601A)中介 紹了在路易斯酸作用下，以5-硝基吲哚為原料，3-甲氧基-4-甲氧羰基苯甲酰氯為?；?試劑，通過付氏?；磻?yīng)及羰基還原過程制備扎魯司特中間體的方法。該工藝過程中在 第二步驟的羰基還原時，通過高溫（180~200°C )在水合肼和強堿條件下進行。盡管收率 較高（70% )，但高溫反應(yīng)條件在規(guī)模化生產(chǎn)中對反應(yīng)設(shè)備要求較高，同時強堿條件下產(chǎn)品 質(zhì)量難以保障。
[0015]另外，文獻（Mahadevan A, Sard H, Gonzalez M, McKew JC, A general method for C3reductive alkylation of indoles, Tetrahedron Letters, 2003, 44:4589-4591)報導了 以路易斯酸三氟化硼乙醚為催化劑，5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲?；郊姿狨樵?， 通過還原-烷基化的方法制備該中間體的方法，收率52%。
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[0017] 但該反應(yīng)過程中，將導致雙吲哚衍生物（宮海偉，解正峰，合成雙吲哚甲烷類衍生 物的研宄進展，有機化學，2012, 32:1195-1207)的產(chǎn)生，由此將導致產(chǎn)品的純化困難。
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[0019] 近年來的分析結(jié)果表明（Goverdhan G, Reddy AR, Sampath A, et al.，An improved and scalable process for zafirlukast: an asthma drug. Org. Process Res. Dev.，2009, 13:67-72)，以4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯為烷基化試劑，通過付氏烷基化 制備3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-亞甲基）苯甲酸衍生物的過程中，將導致在 吲哚的2-位和3-位同時進行烷基化，從而產(chǎn)生雙取代吲哚雜質(zhì)。反應(yīng)原理如下：
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[0021] 由以上論述可以看出，盡管在已有制備扎魯司特中間體3-甲氧基-4-(1-甲 基-5-硝基吲哚-3-亞甲基）苯甲酸衍生物的方法中，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種方法，但是， 這些合成方法存在顯著的或潛在的缺點：氧化銀價格昂貴，路易斯酸作為催化劑將導致反 應(yīng)過程產(chǎn)生的雜質(zhì)增多，在最終產(chǎn)品中難以去除，提純困難。因此，在本領(lǐng)域中仍然存在這 樣的需求：一種高效、操作簡便、產(chǎn)品純度高，質(zhì)量好的適于規(guī)?；a(chǎn)的扎魯司特關(guān)鍵中 間體的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明目的在于提供一種操作簡便，產(chǎn)品純度高，收率好的扎魯司特中間體的制 備工藝，以滿足規(guī)?；a(chǎn)及醫(yī)藥產(chǎn)品的要求。
[0023] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：
[0024] 一種扎魯司特中間體的制備工藝，系以1-甲基-5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲 ?；郊姿釣樵?，在氫轉(zhuǎn)移還原劑2, 6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3, 5-二甲酸酯及質(zhì)子酸 作用下，于惰性溶劑中反應(yīng)，即得目的產(chǎn)物扎魯司特中間體。
[0025] 作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述氫轉(zhuǎn)移還原劑2,6-二甲基-1,4-二氫吡 啶-3, 5-二甲酸酯的結(jié)構(gòu)如下：
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[0027] 其中：R為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或芐基；優(yōu)選為甲基、乙基。
[0028] 進一步地，本發(fā)明所述質(zhì)子酸為氨基磺酸、對甲基苯磺酸、甲基磺酸、脯氨酸或硼 酸；優(yōu)選為對甲基苯磺酸、脯氨酸。
[0029] 進一步地，本發(fā)明所述質(zhì)子酸的用量，以摩爾百分比計為1-甲基-5-硝基吲哚的 0· 01 ~20 ;優(yōu)選 0· 1 ~10。
[0030] 進一步地，本發(fā)明所述1-甲基-5-硝基吲哚、3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸和 2, 6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3, 5-二甲酸酯的摩爾比依次為：1 :1~2 :1~3 ;優(yōu)選為1 : 1 ~L 5 :1 ~L 5〇
[0031] 進一步地，本發(fā)明所述惰性溶劑為二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙 酯、乙腈、甲苯中的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選為二惡烷、乙酸乙酯。
[0032] 本發(fā)明涉及的氫轉(zhuǎn)移還原劑：2, 6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3, 5-二甲酸 酯，可以按如下化學反應(yīng)原理，以乙酰乙酸酯和甲醛為原料，醋酸銨為氮源，通過縮合 反應(yīng)來制得（丁盈紅，周準良，化學世界，2005, 11:668-671 ;Zolfi gol MA，Safaiee M, Synlett. 2004, 5:827-828)：
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[0034] 本發(fā)明扎魯司特中間體：3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-亞甲基）苯 甲酸的制備工藝，采用2, 6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3, 5-二甲酸酯作為氫轉(zhuǎn)移還原劑，原 料易得，價格低廉；反應(yīng)