阿苯達唑的制備方法及應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及阿苯達唑的合成和應用方法，尤其涉及一種具有高溶解性的阿苯達唑的合成和精制方法，以及一種具有高溶出度的阿苯達唑結(jié)腸靶微囊的制備方法。
【背景技術】
[0002]阿苯達唑(Albendazole，ABZ)又名丙硫咪哇，化學名稱為5_丙硫基_2_苯并咪哇氨基甲酸甲醋。ABZ主要用于治療腸道寄生蟲病，同時對包蟲病有一定療效。ABZ不溶于水，微溶于有機溶劑。由于ABZ的低溶解性，其在腸道中吸收差，生物利用度低。藥物的吸收效率受藥物本身性質(zhì)的影響顯著，其中最重要的三個因素為藥物的滲透性、溶解度和溶出度。藥物吸收分數(shù)由藥物通過腸壁的滲透性決定；溶解度是影響藥物吸收的分子理化性質(zhì)之一；溶出度則反映了制劑因素對藥物在溶液中溶解的速度和程度的影響?？刂坪冒⒈竭_唑原料藥的晶型，增加其比表面積，提高其溶解度，是提高阿苯達唑溶出度的有效方法之
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[0003]另外，通常藥物的粒度越小，其溶解性、滲透性以及溶出度越好。因此，現(xiàn)有技術中為了克服疏水性藥物吸收率低的問題，可將疏水性藥物制備成可生物降解的載藥納米粒(例如，專利文獻:CN101361976A ;期刊文獻:環(huán)糊精對阿苯達唑的包合作用及其包合物的制備，劉夢等，中國新藥雜志2014年第23卷第23期；期刊文獻:阿苯達唑-殼聚糖納米粒的制備及體內(nèi)外評價，王曉青等，中國新藥雜志2013年第22卷第7期)，載藥納米粒提高了疏水性藥物的溶解性和滲透性，增加腸道上皮細胞對載藥納米粒的轉(zhuǎn)運和吸收，從而提高疏水性藥物的吸收率。然而，由于普通載藥納米粒易受胃腸道PH和酶的影響，直接口服后易被胃酸破壞。為了解決上述問題，專利文獻(CN103417515A)報道了采用可生物降解的高分子材料(PLGA、PLGA-PEG, PLGA-PEG-WGA)包載藥物分子制成納米粒，再對納米粒進行腸溶材料包衣，制成口服結(jié)腸靶向微囊。結(jié)合納米粒和腸溶包衣微囊制劑的雙重優(yōu)勢，微囊可順利經(jīng)過胃腸道，最終在結(jié)腸部位靶向釋放出納米粒，然后利用納米粒容易被腸道上皮細胞轉(zhuǎn)運的特點增強藥物吸收；同時隨著納米粒載體材料降解，藥物逐漸緩慢釋放出來，提高藥物的吸收效率，延長藥物的體循環(huán)時間，并達到結(jié)腸靶向的緩控釋效果。然而，上述口服結(jié)腸革El向微囊在模擬腸液(pH = 7.4的釋放介質(zhì))中需經(jīng)過1-6小時才能達到較高的釋藥量，因此該口服結(jié)腸靶向微囊的釋藥速率有待進一步提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了克服現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種具有高溶解性的阿苯達唑的合成和精制方法，并提供了一種具有高溶出度的阿苯達唑結(jié)腸靶向微囊的制備方法。
[0005]為了達到上述目的，本發(fā)明采用如下的技術方案:首先制備阿苯達唑粗品，然后采用混合溶劑(水和乙醇)_混酸(甲酸和乙酸)的精制體系，得到具有高溶解性的阿苯達唑純品。本發(fā)明進一步采用可生物降解的聚合物一一胺基化聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA-NH2)對上述高溶解性阿苯達唑純品進行包覆，制成腸道增強吸收型載藥納米粒ABZ/PLGA-NH2^lj用油包油溶劑揮發(fā)法，使用pH敏感型腸溶材料對載藥納米粒進行包覆，制成結(jié)腸靶向微囊。在使用腸溶材料對納米粒進行包覆的過程中添加崩解劑一一羧甲基淀粉鈉或羥丙纖維素，利用PLGA-NH2上的胺基與羧甲基淀粉鈉或羥丙纖維素中的活性基團之間的靜電作用使納米粒與崩解劑結(jié)合，進而將納米粒和崩解劑一起包埋于微囊中。所述阿苯達唑結(jié)腸靶向微囊經(jīng)口服給藥后，由于受到微囊外層腸溶材料的保護，其在酸性胃液中不溶解，在進入腸道后，腸溶材料在堿性腸液中溶解，微囊內(nèi)部的崩解劑吸水膨脹，加速微囊崩解，從而快速釋放ABZ/PLGA-NH2m米粒。納米粒被腸道上皮細胞轉(zhuǎn)運、吸收。隨著納米粒中PLGA的降解，高溶解性的阿苯達唑逐漸緩慢釋放出來，從而延長了阿苯達唑在體內(nèi)的循環(huán)時間，提高了生物體對阿苯達唑的吸收效率。
[0006]一種高溶解性阿苯達唑的合成方法，其特征在于包括如下步驟:1)合成阿苯達唑:以鄰硝基苯胺為原料，與二丙基二硫醚通過氯氣催化反應生成4-丙硫基-2-硝基苯胺；將上述生成物4-丙硫基-2-硝基苯胺溶解于乙醇水溶液中，接著加入硫氫化鈉，60°C攪拌還原3-5小時，生成4-丙硫基-1，2-鄰苯二胺，用甲苯萃??；向上述萃取物中加入氰氨基甲酸甲酯，升溫到80 °C，攪拌反應并滴加鹽酸和冰醋酸的混合酸溶液，保持反應體系的pH值為4左右，于80°C下保溫I?3小時，生成白色固體，離心水洗得阿苯達唑粗品；2)精制阿苯達唑:向步驟I)制得的阿苯達唑粗品中依次加入無水乙醇、去離子水、甲酸和乙酸，加熱攪拌至全溶，然后加入氨水進行中和結(jié)晶，過濾，干燥，即得具有高溶解性的阿苯達唑。
[0007]在上述合成方法中，所述步驟I)中鄰硝基苯胺與二丙基二硫醚的摩爾比為1:1-1:1.5,鄰硝基苯胺與硫氫化鈉的摩爾比為1: 1.5-1: 2，鄰硝基苯胺與氰氨基甲酸甲酯的摩爾比為1:1-1:2。
[0008]在上述合成方法中，所述步驟2)中無水乙醇與去離子水的體積比為1:3-3:1，甲酸和乙酸的體積比為1:2-3:2，甲酸與去離子水的體積比為1:2-1:6。
[0009]在上述合成方法中，所述步驟2)中所述加熱攪拌的溫度為60_90°C。
[0010]上述合成方法制得的阿苯達唑的純度大于99%，溶解率高于90%。
[0011]一種阿苯達唑結(jié)腸靶向微囊的制備方法，包括如下步驟:
[0012]I)將5?20mg上述高溶解性阿苯達挫和50?10mg胺基化聚乳酸-輕基乙酸共聚物(PLGA-NH2)溶解于5?1mL三氯甲烷中形成有機相，以10?30mL含3wt%聚乙烯醇(PVA)的水溶液為水相，將有機相滴加至水相中形成0/W的乳液，進一步超聲后分散至含
0.3wt%聚乙烯醇的水溶液中固化，攪拌揮發(fā)去除有機溶劑，水洗、離心、冷凍干燥，即得胺基化聚乳酸-羥基乙酸共聚物包覆阿苯達唑納米粒(abz/plga-nh2)；
[0013]2)取50?10mg的pH敏感型腸溶材料，溶解至3?10mll00%無水乙醇中；
[0014]3)取步驟I)中的納米粒10_20mg，分散至上述溶有腸溶材料的無水乙醇中，再加入1-1Omg羧甲基淀粉鈉或羥丙纖維素，攪拌分散；
[0015]4)配制30?60ml含I?3wt% span80的植物油；
[0016]5)將步驟3)中的乙醇分散液緩慢滴加至步驟4)中的植物油中，持續(xù)攪拌，固化，揮發(fā)去除無水乙醇，離心，沉淀用正己烷洗滌，即得阿苯達唑結(jié)腸靶向微囊。
[0017]在上述制備方法中，所述的pH敏感型腸溶材料為尤特奇L-100、MAE-100P、丙烯酸樹脂II號和丙烯酸樹脂III號中的一種。
[0018]在上述制備方法中，所述的植物油為花生油、橄欖油、芝麻油、菜籽油中的一種或幾種混合。
[0019]在上述制備方法中，步驟I)中的攪拌速度為500?800rpm，攪拌時間為3?8h ;離心速度為7000?lOOOOrpm，離心時間為10?15min。
[0020]在上述制備方法中，步驟5)中的攪拌速度為700?1500rpm，攪拌時間為8?20h ；離心速度為1000?3000rpm，離心時間為5?lOmin。
[0021]上述制備方法得到的所述微囊為球狀，所述微囊的平均粒徑為50-150 μπι，所述ABZ/PLGA-NH2納米粒的平均粒為300-400nm。
[0022]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
[0023]1.本發(fā)明對阿苯達唑的合成工藝進行改進，合成過程中不產(chǎn)生丙硫醚，環(huán)保、安全，廢氣和廢水中無異味，節(jié)能降耗。
[0024]2.本發(fā)明對阿苯達唑的精制工藝進行改進，采用混合溶劑(水和乙醇)-混酸(甲酸和乙酸)的精制體系，精制后的阿苯達唑純度高(99%以上)、溶解性好(大于90%)，達到人用標準的EP，USP，BP質(zhì)量要求。
[0025]3.本發(fā)明所制備的結(jié)腸靶向微囊具有pH響應性能，即在酸性(pH = 1.2或4.5)條件下微囊中的載藥納米粒幾乎不釋放，而在模擬腸液(pH = 7.4)中微囊分解并快速釋放出載藥納米粒。本發(fā)明制備的口服腸溶性微囊同時具備結(jié)腸靶向、快速崩解、緩慢釋藥的三重功效。I)結(jié)腸靶向:本發(fā)明所述微囊的外層為PH敏感型腸溶材料，其在pH值較低的胃液中不分解，而在PH較高的腸液中分解并釋放微囊內(nèi)的載藥納米粒，從而實現(xiàn)結(jié)腸靶向給藥的目。2)快速崩解:在微囊內(nèi)引入崩解劑，當微囊的外層腸溶材料在腸液中開始分解，崩解劑吸水膨脹，從而加快腸溶材料的分解以及載藥納米粒的釋放。3)緩慢釋藥:釋放出的載藥納米粒在腸道中經(jīng)腸道上皮細胞轉(zhuǎn)運、吸收，進入體內(nèi)循環(huán)；并且，載藥納米粒中PLGA逐漸被降解，藥物逐漸緩慢釋放出來，從而延長了口服阿苯達唑的體內(nèi)循環(huán)時間，提高了阿苯達唑的吸收效率。
【具體實施方式】
[0026]本發(fā)明用以下實驗實例說明，但本發(fā)明并不限于以下實驗實例，在不脫離前后所述宗旨的范圍下，變化實施都包含在本發(fā)明的技術范圍內(nèi)。
[0027]實施例1
[0028]將13.Sg鄰硝基苯胺，15g二丙基二硫醚溶于10mL甲醇中，攪拌均勻，向反應體系中通入氯氣，反應I小時，生成固體產(chǎn)物，過濾，洗滌，干燥，得到4-丙硫基-2-硝基苯胺；將上述4-丙硫基-2-硝基苯胺溶解于乙醇水溶液中(乙醇/水=2:1 (v/v))，接著加入12g硫氫化鈉，60°C攪拌還原4小時，生成4-丙硫基-1，2-鄰苯二胺，用120mL甲苯進行萃??；向上述萃取物中加入12g氰氨基甲酸甲酯，升溫到80 V，攪拌反應并滴加混酸(鹽酸和冰醋酸的混合酸溶液，鹽酸和冰醋酸的摩爾比為2:1)，保持反應體系的pH值為4左右，80°C保溫I小時，生成白色固體，離心水洗得阿苯達唑粗品。向阿苯達唑粗品中依次加入60mL無水乙醇、60mL去離子水、1mL甲酸和20mL乙酸，加熱至60°C，攪拌至全溶，然后加入氨水進行中和結(jié)晶，過濾，干燥，即得具有高溶解性的阿苯達唑。阿苯達唑的純度為99.6%，溶解率為 96%。
[0029]實施例2
[0030]將13.8g鄰硝基苯胺，15g二丙基二硫醚溶于10mL甲醇中，攪拌均勻，向反應體系中通入氯氣，反應2小時，生成固體產(chǎn)物，過濾，洗滌，干燥，得到4-丙硫基-2-硝基苯胺；將上述4-丙硫基-2-硝基苯胺溶解于乙醇水溶液中(乙醇/水=2:1 (v/v))，接著加入12g硫氫化鈉，70°C攪拌還原3小時，生成4-丙硫基-1，2-鄰苯二胺，用120mL甲苯進行萃??；向上述萃取物中加入12g氰氨基