一種泊馬度胺及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的制備方法，尤其涉及一種泊馬度胺及其中間體的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊馬度胺（pomalidomide)是美國Celgene制藥公司開發(fā)的新型免疫調(diào)節(jié)劑，商品 名為Pomalyst。2013年2月8日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)該藥用于復(fù)發(fā)性 及難治性多發(fā)性骨髓瘤和骨髓纖維化疾病的治療，目前處于II期臨床研究。本品與前兩代 藥物（沙利度胺、來那度胺）相比，具有更高的抗腫瘤壞死因子活性和更好的耐受性。本品 還可以透過血腦屏障，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和骨髓外系疾病的治療。II期臨床研究還 表明，pomalidomide對來那度胺耐受的患者有很好的療效，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0003]
[0004] 隨著泊馬度胺市場占有率的不斷增加，其市場需求增加，促使更多的醫(yī)藥企業(yè)不 斷改進(jìn)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝，降低成本，獲取更大的經(jīng)濟效益。目前現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的主要合成路線 如下：
[0005]
[0006] 現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝的步驟（2)脫除保護(hù)基時使用酸性物質(zhì)如鹽酸等，會產(chǎn)生大量難 于處理的廢酸，造成環(huán)境污染。而中國文獻(xiàn)--沸水促進(jìn)的N-Boc保護(hù)基脫除反應(yīng)和聯(lián)萘 酚骨架的手性磷酸的合成及應(yīng)用研究(王嘉，南開大學(xué)碩士畢業(yè)論文，2011年5月）公開了 采用沸水對對不同底物N-Boc保護(hù)基進(jìn)行脫除反應(yīng)，該文獻(xiàn)表明，不同的反應(yīng)底物用于沸 水N-Boc保護(hù)基脫除時反應(yīng)的選擇性、收率。反應(yīng)時間等都存在著較大的區(qū)別。當(dāng)我們采 用泊馬度胺的中間體（II)進(jìn)行反應(yīng)時，取Immol底物在20ml沸水中反應(yīng)12h后轉(zhuǎn)化率僅 為 75%。
[0007] 基于泊馬度胺的藥學(xué)價值及良好的市場前景，尋找一種操作簡便、成本較低、可控 性強的適合工業(yè)化生產(chǎn)泊馬度胺的方法勢在必行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明擬解決提供一種成本低、收率高、適于工業(yè)化生產(chǎn)的 泊馬度胺（VI)及其中間體的制備方法，改進(jìn)工藝，采用沸水對N-Boc保護(hù)基進(jìn)行脫除反應(yīng)， 提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，降低了污染的排放。
[0009] 本發(fā)明提供了一種泊馬度胺的制備方法，包括以下四步反應(yīng)，
[0010] (I) N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I)與Ν，Ν' -羰基二咪唑（⑶I)和三乙胺反應(yīng)得 到3-N-叔丁氧撰基氨基-2, 6-二氧代哌陡（II);
[0011] (2)將步驟（1)得到的化合物（II)在水作為溶劑條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到3-氨 基-2, 6-二氧代哌啶（III);
[0012] (3)將步驟（2)得到化合物（III)與3-硝基鄰苯二甲酸酐（IV)反應(yīng)得到3-硝 基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺（V)
[0013] (4)將步驟（3)得到的化合物（V)進(jìn)行還原反應(yīng)即可得到最終產(chǎn)物泊馬度胺（VI);
[0014] 合成路線如下，
[0015]
[0016] 其特征是，所述步驟（2)，在作為溶劑的水中加入氯化鈉，氯化鈉與水的重量比為 0. 30-0. 35 :1，反應(yīng)溫度為反應(yīng)體系在常壓下的沸點至該沸點以下5°C，化合物（II)與水的 重量比為1:50-500。
[0017] 所述步驟（2)，優(yōu)選化合物（II)與水的重量比為1:100-200。
[0018] 所述步驟（1)，優(yōu)選原料的摩爾比配比為化合物（II):⑶I :三乙胺=1:1~ 1. I: I. 1~1. 2,反應(yīng)在有機溶劑中加熱進(jìn)行，反應(yīng)溫度為50-70°C。所述反應(yīng)溶劑優(yōu)選四氫 呋喃。
[0019] 所述步驟（4)，優(yōu)選采用鐵粉/氯化銨進(jìn)行還原反應(yīng)，鐵粉和氯化銨的摩爾比為 60-80:1，化合物（V)與氯化銨的摩爾比為15-25:1。反應(yīng)在有機溶劑與水的混合溶液中進(jìn) 行，反應(yīng)溫度為80-100°C。所述有機溶劑選自甲醇和/或乙醇。
[0020] 本發(fā)明還提供一種泊馬度胺中間體化合物（III)的制備方法，以化合物（II)為原 料在水作為溶劑條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到3-氨基-2, 6-二氧代哌啶（III)，其特征是在 作為溶劑的水中加入氯化鈉，氯化鈉與水的重量比為0. 30-0. 35 :1，反應(yīng)溫度為反應(yīng)體系 在常壓下的沸點至該沸點以下5°C，化合物（II)與水的重量比為1:50-500。優(yōu)選化合物 (II)與水的重量比為1:100-200。
[0021] 本發(fā)明提供的泊馬度胺（VI)及其中間體化合物（III)的制備方法，改進(jìn)了其步驟 (2)中N-Boc保護(hù)基脫除反應(yīng)的方法，意外的發(fā)現(xiàn)了采用氯化鈉水溶液作為代替純水作為 反應(yīng)溶劑時，可以顯著的提高反應(yīng)的速度和收率，使得N-boc在沸水中脫保護(hù)反應(yīng)能夠適 用于該步反應(yīng)，避免了使用鹽酸等高污染高腐蝕的原料，減少了環(huán)境污染。同時步驟（3)以 鐵粉/氯化銨體系代替高壓氫化，大大降低了反應(yīng)的危險性及操作成本，更加適于工業(yè)化 生產(chǎn)。
【具體實施方式】：
[0022] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，反應(yīng)路線如下：
[0023]
[0024] 實施例1 :3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代呃啶（II)的合成
[0025] 向反應(yīng)瓶中先加入四氫呋喃（4. 0L)作為溶劑，然后依次加入N-叔丁氧羰 基-L-谷氨酰胺（I) 0.5kg (2. Omol )，Ν，Ν'-羰基二咪唑 0.35kg (2. lmol)，4-DMAPlg 和三 乙胺243g (2.4mol)，不斷攪拌使其溶解于四氫呋喃溶劑中。攪拌下加熱回流15h，過濾。 即可得到白色固體3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代哌啶（II)0. 42kg，收率為91 %，熔點 mp為212~214°C。其反應(yīng)方程式如下：
[0026]
[0027] 實施知 Z : 安^空-Z，ο- 一羊UTjWIiC Ull; tfr日、
[0028] 向反應(yīng)瓶中先加入蒸餾水4L、1. 4kg氯化鈉攪拌溶解，然后加入3-N-叔丁氧羰基 氨基-2, 6-二氧代哌啶（II)0. 42kg，然后在下加熱至回流4h。經(jīng)過濃縮后得黃色固體3-氨 基-2, 6-二氧代哌啶（III) 231g，目標(biāo)產(chǎn)物（III)的收率為98%，可直接用于下步反應(yīng)。其 反應(yīng)方程式如下：
[0029]
[0030] 對比例2,作為實施例2的對比實驗，向反應(yīng)瓶中先加入蒸餾水4L、然后加入 3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代哌啶（II)0. 42kg，然后在下加熱至回流12h。檢測目標(biāo) 產(chǎn)物（III)的收率為75%
[0031] 實施例3 :3_硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）_鄰苯二甲酰亞胺（V)的合成
[0032] 將3-氨基-2,6_二氧代哌啶（111)23(^(1.8111〇1)和3-硝基鄰苯二甲酸酐 (IV)346g(1.8mol)依次溶于乙腈2L和醋酸0.5L中。攪拌下加熱回流15h。然后降溫、過 濾，即可得到灰白色固體3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺（V)(431g， 80% )，mp282~284°C。其合成路線如下：
[0033]
[0034] 實施例4 :泊馬度胺（VI)的合成
[0035] 將氯化銨（100g，0. 078mol)緩慢加入攪拌均勻的水（0. 5L)和乙醇2. 5L溶液中， 然后緩慢加入鐵粉（800g，5. 6mol)，持續(xù)攪拌加熱到90°C，30min內(nèi)將3-硝基-N- (2, 6-二 氧代-3-哌陡基）-鄰苯二甲酰亞胺（V)431g (I. 4mol)加入體系中，回流攪拌Ih,濃縮，然 后用甲醇溶液（3L)進(jìn)行萃取，離心，傾倒出含有化合物（VI)的甲醇溶液，再次濃縮、結(jié)晶， 即可得到最終化合物泊馬度胺（VI) 338g，收率88%，純度大于99%。
[0036]
【主權(quán)項】
1. 一種泊馬度胺的制備方法，包括以下四步反應(yīng)： (1) N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I)與N，N'-羰基二咪唑（⑶I)和三乙胺反應(yīng)得到 3-N_叔丁氧撰基氨基-2, 6-二氧代哌陡（II); (2) 將步驟（1)得到的化合物（II)在水作為溶劑條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到3-氨 基-2, 6-二氧代哌啶（III); (3) 將步驟（2)得到化合物（III)與3-硝基鄰苯二甲酸酐（IV)反應(yīng)得到3-硝 基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺（V); (4) 將步驟（3)得到的化合物（V)進(jìn)行還原反應(yīng)即可得到最終產(chǎn)物泊馬度胺（VI); 合成路線如下，其特征在于，所述步驟（2)，在作為溶劑的水中加入氯化鈉，氯化鈉與水的重量比為 0. 30-0. 35 :1，反應(yīng)溫度為反應(yīng)體系在常壓下的沸點至該沸點以下5°C，化合物（II)與水的 重量比為1:50-500。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)，優(yōu)選化合物（II)與水 的重量比為1:100-200。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1 )，優(yōu)選原料的摩爾比配 比為化合物（II):⑶I:三乙胺=1:1~1. 1:1. 1~1. 2,反應(yīng)在有機溶劑中加熱進(jìn)行，反應(yīng)溫 度為 50-70°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑優(yōu)選四氫呋喃。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（4)，優(yōu)選采用鐵粉/氯 化銨進(jìn)行還原反應(yīng)，鐵粉和氯化銨的摩爾比為60-80:1，化合物（V)與氯化銨的摩爾比為 15-25:1。反應(yīng)在有機溶劑與水的混合溶液中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為80-100°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲醇和/或乙醇。7. -種化合物（III)的制備方法，以化合物（II)為原料在水作為溶劑條件下進(jìn)行脫保 護(hù)反應(yīng)得到3-氨基-2, 6-二氧代哌啶（III)，其特征是在作為溶劑的水中加入氯化鈉，氯化 鈉與水的重量比為〇. 30-0. 35 :1，反應(yīng)溫度為反應(yīng)體系在常壓下的沸點至該沸點以下5°C， 化合物（II)與水的重量比為1:50-500。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，優(yōu)選化合物（II)與水的重量比為1:100-200。
【專利摘要】一種泊馬度胺及其中間體的制備方法，包括以下四步反應(yīng)：（1）N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I）與N,N'-羰基二咪唑（CDI）和三乙胺反應(yīng)得到3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）；（2）將步驟（1）得到的化合物（II）在水作為溶劑條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）；（3）將步驟（2）得到化合物（III）與3-硝基鄰苯二甲酸酐（IV）反應(yīng)得到3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺（V）；（4）將步驟（3）得到的化合物（V）進(jìn)行還原反應(yīng)即可得到最終產(chǎn)物泊馬度胺（VI）。
【IPC分類】C07D401/04, C07D211/88
【公開號】CN104910132
【申請?zhí)枴緾N201410092633
【發(fā)明人】王志, 葛祥才
【申請人】天津永生生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2014年3月14日