一種8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法
【專利說明】-種8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法
[0001] (一）技術領域 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的 制備方法。
[0002] (二）【背景技術】 2014. 07. 02公布的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其公開了咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-甲腈衍生物的制備過程：在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯 吡啶（3.868,30臟〇1)和01^-01(六121^)，加熱攪拌反應，反應溫度為100-110°〇,411后 反應結束；旋轉蒸發(fā)除去DMF-DMA，轉移至IOOmL燒瓶中，不需進一步處理，直接加入 30mLDMF、3. 78g碳酸氫鈉和5.40g溴乙腈加熱攪拌反應，反應溫度為130-140°C，15h后 結束反應。反應混合物轉移至大燒杯中，加入200mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分 洗滌；濾液中加入150mL水，萃取，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，加入無水 硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸 乙酯/正己烷1:2溶液分別重結晶后得3. 85g淡黃色固體，產(chǎn)率72. 2%。
[0003] 8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈作為一種咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲 腈衍生物，是有機合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機合成，也可應用于農藥生 產(chǎn)及香料等方面，其制備方法鮮少在文獻中記載，不利于該產(chǎn)品及相關產(chǎn)品的研宄與推廣。
[0004] (三）
【發(fā)明內容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純 度高，適于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的： 一種8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，其特殊之處在于：包括以 下步驟： N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨基-3-羥基吡啶按一 定的比例在40-100°C下反應制得N，N-二甲基-Ν' -2-(3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，該 中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑中，與一定比例的溴乙腈在50-160°C反應，反應 結束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉蒸發(fā)濃縮后得 8_乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)重結晶得純品。
[0006] 本發(fā)明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨基-3-羥 基吡啶與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛比例為5 :1 - 1 :5。
[0007] 本發(fā)明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨基-3-羥基 吡啶與溴乙腈比例為5:1- 1:5。
[0008] 本發(fā)明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，溶劑為乙腈，乙 醇，N，N-二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)，甲苯中一種。
[0009] 本發(fā)明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，堿為碳酸氫鉀， 碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，三乙胺中一種。
[0010] 本發(fā)明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，粗產(chǎn)品用正己 烷：乙酸乙酯體積比為1 :1的的混合溶液重結晶得純品。
[0011] 本發(fā)明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，N，N-二甲基甲 酰胺二甲基縮醛與2-氨基-3-羥基吡啶在40-100°C下反應，經(jīng)2-8小時制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，該中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑 中，與一定比例的溴乙腈在50-160°C反應3-15小時。
[0012] 本發(fā)明8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成工藝及合成步驟如下：
本發(fā)明的有益效果：反應原料比較易得，價格合理，反應條件溫和，易于操作，易于控 制，后處理簡單，且產(chǎn)品質量穩(wěn)定，純度高。
[0013] (四）【具體實施方式】 實施例1 eOOmmol (71. 7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基吡啶（22. Og)在40°C下反應5小時，反應結束制得N，N-二甲基-Ν' -2-(3-羥 基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL (114g) N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，NaHCO3 (25. 2g，300mmol)，按 2-氨基-3-羥基吡啶與 溴乙腈1:1. 5的比例加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，50°C反應10小時，反應結束，冷至室溫， 加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合 并有機相，用水洗滌（2 X 150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃 縮后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品31. 8g，產(chǎn)率80. 5%。
[0014] 實施例2 eOOmmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基吡啶（66g，600mmol)按1:1的比例在70°C下反應6小時，反應結束制得N，N-二 甲基-Ν' -2-(3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮醛，加入120 mL (125g)二氧六環(huán)，K2C03(20.8g，150mmol)，按2-氨基-3-羥基吡啶 與溴乙腈比例1:1加入溴乙腈（100. 2g，600mmol)，80°C反應10小時，反應結束，冷至室溫， 加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?X200 mL)，合 并有機相，用水洗滌（2 X 150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃 縮后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品67. 4g，產(chǎn)率56. 8%。
[0015] 實施例3 600mm〇l(71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基吡啶（11. 0g，IOOmmol)按6:1的比例在60°C下反應5小時，反應結束制得 N，N-二甲基-Ν' -2-(3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基 甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL (103g)甲苯，三乙胺（30. 3g，300mmol)按2-氨基-3-羥 基P比啶與溴乙腈比例1:3加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反應8小時，反應結束，冷 至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X 150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾， 濾液濃縮后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸 乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品12. 0g，產(chǎn)率63. 1%。
[0016] 實施例4 600mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨基-3-羥 基吡啶（33. 0g，300mmol)按2:1的比例在60°C下反應5小時，反應結束制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二甲 基縮醛，加入120 mL (125g)二氧六環(huán)，Na2CO3 (15. 9g，150mmol)，按照2-氨基-3-羥基[!比 啶與溴乙腈比例為1:1加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反應6小時，反應結束，冷至 室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X 150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，過濾， 濾液濃縮后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸 乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品38. 9g，