4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物及制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種喹唑啉類化合物及其應(yīng)用，特別涉及4- (3-取代苯胺基）-6-取代 基喹唑啉類化合物及其制備方法，以及所述化合物在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的 應(yīng)用。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉類化合物具有許多較好的生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，尤其一 些特殊結(jié)構(gòu)的喹唑啉類衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗菌活性、抗腫瘤活性等，喹唑啉 類化合物作為抗腫瘤藥物已經(jīng)上市了一些品種。例如上市的用于治療肺癌的吉非替尼 (Gefitinib)和厄洛替尼（Erlotinib)，以及用于治療乳腺癌的拉帕替尼（Lapatinib)，它 們都屬于4-苯胺基喹唑啉類化合物。新型的喹唑啉類化合物及其生物活性也常見文獻(xiàn)報 道（參閱Y. -Y.Ke，H. -Y.Shiao,Y.C.Hsu,C. -Y.Chu，W. -C.Wang,Y. -C.Lee,W. -H.Lin,C. -H. Chen,J.T.A.Hsu,C. -ff.Chang,C. -ff.Lin,T. -K.Yeh,Y. -S.Chao,M.S.Coumar,H. -P. Hsieh，ChemMedChem2013,8,136-148 ；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P. Six，P.Chavatte，LGoossens，P.Depreux，J.Med.Chem. 2012, 55, 1189-1204)。當(dāng)然多數(shù)喹 唑啉類化合物并不具有抗腫瘤活性。 (三）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新型喹唑啉類化合物一4-(3-取代苯 胺基）-6-取代基喹唑啉類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該類化合物在一定劑量下對人肺 癌細(xì)胞株A-549或人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較好的抑制率；且該類化合物制備方法簡便， 易于操作，原料易得，且生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化應(yīng)用。
[0004] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0005] 本發(fā)明提供了一種式（I)所示的4-(3-取代苯胺基）-6_取代基喹唑啉類化合 物，
[0006]
[0007]式（1)中，#為乙基或丙基，1?3與1?1結(jié)構(gòu)相同；1? 2為1?〇)順，其中1?為(：1-03烷 基或苯基。
[0008]進(jìn)一步，所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉類化合物（I)優(yōu)選為下列 之一：
[0011] 更進(jìn)一步，所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉類化合物（I)優(yōu)選為下 列之一：
[0012]
[0018] 式（I-b)中，R1為乙基或丙基，R3與R1結(jié)構(gòu)相同。
[0019] 本發(fā)明提供一種所述4- (3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉類化合物的制備方法， 所述的方法為：（1)將式（II)所示化合物與式（III)所示化合物混合，在堿性催化劑Bl的 作用下，于有機(jī)溶劑Al中，25~120°C進(jìn)行反應(yīng)（TLC跟蹤監(jiān)測，展開劑為乙酸乙酯/石油 醚=I:I(v/v)，優(yōu)選40~100°C反應(yīng)0. 5~12h)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液過濾，濾液濃縮，干 燥（優(yōu)選40°C真空干燥），得到式（I-b)所示化合物；所述的堿性催化劑Bl選自下列之 一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸 鈉（優(yōu)選吡啶、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶）；所述有機(jī)溶劑Al選自 下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；所述式（III) 所示化合物與式（II)所示化合物、堿性催化劑Bl的投料物質(zhì)的量之比為I. 0 : 0. 8~ I. 2 :I. 0~8. 0,所述有機(jī)溶劑Al的用量以式（III)所示化合物的質(zhì)量計為10~50mL/
[0021] 式（II)中，R1為乙基或丙基，R3與R1結(jié)構(gòu)相同；
[0022] 式（I-b)中，R1為乙基或丙基，R3與R1結(jié)構(gòu)相同；式（I-b)中R1與式（II) 中R1相同，式（I_b)中R3與式（II)中R3相同；
[0023] (2)式（I-b)所示的化合物在還原劑B2作用下，于有機(jī)溶劑A2中，在25~ l〇〇°C反應(yīng)完全（TLC跟蹤監(jiān)測，展開劑為乙酸乙酯/石油醚=I:l(v/v)，優(yōu)選40~80°C 反應(yīng)0. 5~12h)，反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮后的濃縮物干燥（優(yōu)選25°C真空干燥），制得 式（I-a)所示的化合物；所述還原劑B2為下列之一：鐵粉/濃鹽酸，鐵粉/醋酸，鈀碳/ 甲酸銨或鈀碳/水合肼；所述有機(jī)溶劑A2為下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；當(dāng)所述的還原劑B2為鐵粉/濃鹽酸或者鐵粉/醋酸時，式 (I-b)所示的化合物與還原劑B2中的鐵粉、濃鹽酸或醋酸的投料質(zhì)量比為1.0 : 1.0~ 3. 0 : 0. 2~I. 0 ;當(dāng)所述的還原劑B2為鈀碳/甲酸銨或鈀碳/水合肼時，式（I-b)所 示的化合物與還原劑B2中的鈀碳、甲酸銨或水合肼的投料質(zhì)量比為1.0 : 0.1~0.5 : I. 0~3. 0 ;所述有機(jī)溶劑A2的用量以式（I-b)所示的化合物的質(zhì)量計為10~50mL/g; 所述鐵粉/濃鹽酸，鐵粉/醋酸是指鐵粉與濃鹽酸或醋酸的混合，其中濃鹽酸質(zhì)量濃度為 36%~38% ;所述鈀碳/甲酸銨或鈀碳/水合肼是指鈀碳與甲酸銨或水合肼的混合物，其 中鈀碳中鈀的質(zhì)量負(fù)載量為5%，水合肼質(zhì)量濃度為80% ;
[0024]
[0025] 式（I_a)中，R1為乙基或丙基，R3與R1結(jié)構(gòu)相同；
[0026] (3)將式（I-a)所示化合物與酸酐或酰氯混合，在堿性催化劑B3作用下，于有機(jī) 溶劑A3中，-10~50°C反應(yīng)完全（TLC跟蹤監(jiān)測，展開劑為乙酸乙酯/石油醚=I:1 (v/v)， 優(yōu)選-10~50°C反應(yīng)3~12h)，反應(yīng)液分離純化，制得式（I)所示的化合物；所述的堿性 催化劑B3為下列之一：啦啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡 咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機(jī)溶劑A3為下列之一：四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、 乙醚、乙腈、甲苯或苯；所述酸酐或酰氯為下列之一：乙酸酐、乙酰氯、異丁酸酐、異丁酰氯、 苯甲酸酐、苯甲酰氯、丙酸酐、丙酰氯、丁酸酐或正丁酰氯；所述的式（I-a)所示化合物與 酸酐或酰氯、堿性催化劑B3的投料物質(zhì)的量之比為1 : 1.0~8.0 : 1.0~3.0,所述有機(jī) 溶劑A3的用量以式（I-a)所示化合物的質(zhì)量計為10~95mL/g。
[0027] 本發(fā)明具體推薦步驟（3)按照如下方法進(jìn)行：將式（I-a)所示化合物、堿性催化 劑B3加入有機(jī)溶劑A3中（也可以不加入有機(jī)溶劑A3)，于-10~10°C條件下，滴加酸酐的 有機(jī)溶劑A3溶液或酰氯的有機(jī)溶劑A3溶液，滴畢，-10~50°C反應(yīng)3~12小時，過濾，濾 液蒸除溶劑，濃縮物柱層析得到式（I)所示化合物；溶解酸酐或酰氯的有機(jī)溶劑體積用量 對本發(fā)明沒影響，所述有機(jī)溶劑A3的用量以式（I-a)所示化合物的質(zhì)量計為10~95mL/ g，有機(jī)溶劑A3是指溶解催化劑和式（I-a)所示化合物的有機(jī)溶劑與溶解酸酐或酰氯有 機(jī)溶劑的總體積。
[0028] 進(jìn)一步，本發(fā)明步驟（3)所述反應(yīng)液分離純化的方法為：反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液過 濾，濾液蒸除溶劑，取濃縮物用有機(jī)溶劑D將其溶解，獲得溶解液，然后向溶解液中加入濃 縮物I. 0~2. 0倍重量的柱層析硅膠，混勻后，蒸除溶劑，干燥，獲得濃縮物與硅膠的混合 物，將混合物裝柱，然后以體積比為1 :〇. 1~10的石油醚與乙酸乙酯混合溶液為洗脫劑，收 集含目標(biāo)組分的流出液（優(yōu)選以乙酸乙酯/石油醚=I:l(v/v)為展開劑跟蹤檢測，收集目 標(biāo)組分），減壓濃縮，干燥（優(yōu)選50°C干燥），獲得式（I)所示的化合物；所述有機(jī)溶劑D 為下列之一：乙醇、氯仿、四氫呋喃或乙酸乙酯。
[0029] 本發(fā)明還涉及式（I)所示4-(3-取代苯胺基）-6_取代基喹唑啉類化合物在制備 預(yù)防或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，特別適用于制備預(yù)防或治療人肺癌或人乳腺癌藥物中的應(yīng) 用。本發(fā)明提供的化合物對人肺癌細(xì)胞株A-549或人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較好的抑制 率。4-(3-取代苯胺基）-6-乙酰氨基喹唑啉（I-1)對人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的IC5tl分別 為62. 71yM。4-(3-取代苯胺基）-6-苯甲酰氨基喹唑啉（I-3)對人肺癌細(xì)胞株A-549的 IC5tl為31.69yM。4-(3-取代苯胺基）-6-乙酰氨基喹唑啉（I-6)對人肺癌細(xì)胞株A-549 和人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的IC5tl分別為40. 30yM和64. 24yM。4- (3-取代苯胺基）-6-氨 基喹唑啉（I-a2)對人肺癌細(xì)胞株A-549和人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的IC5tl分別為30.IOyM 和 17. 11yM〇
[0030] 本發(fā)明所述有機(jī)溶劑AUA2、A3和D均為有機(jī)溶劑，為了便于區(qū)分不同步驟所用 有機(jī)溶劑不同而命名，字母本身沒有含義；所述催化劑B1、還原劑B2和催化劑B3均為催化 劑，為了便于區(qū)分不同步驟所用催化劑不同而命名，字母本身沒有含義。
[0031] 本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：（1)本發(fā)明所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基 喹唑啉類化合物（I)具有好的抗癌活性，有望應(yīng)用于制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中； (2)本發(fā)明提供的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉類化合物（I)的制備方法，簡單 易于操作，原料易得，且生產(chǎn)成本較低，適于實用。 (四）【具體實施方式】
[0032] 本發(fā)明結(jié)合具體實施例作進(jìn)一步的說明，以下的實施例是說明本發(fā)明的，而不是 以任何方式限制本發(fā)明。
[0033] 2-二取代氨基-N-(3-氨基苯基）乙酰胺（II)的制備參照文獻(xiàn)（Lombardo,C. M. ;Welsh，S.J. ;Strauss，S.J. ;Dale，A.G. ;Todd，A.K. ;Nanjunda，R. ;Wilson，W.D.; Neidle，S.，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2012, 22 (18)，5984-5988 ;Fosdick，L.S. ;Rapp，G. W.J.Am.Chem.Soc. 1943, 65, 2307-2308)的方法制備得到。4-氯-6-硝基喹唑啉（III) 的制備參照文獻(xiàn)（Fernande