含苯基磺酰基或烷基磺?；南愣顾夭⑦吝蜓苌镏苽渑c在抑制腫瘤中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及含苯基磺酰基或烷基磺?；南愣顾夭⑦吝蜓苌锛捌渲苽渑c在抑 制腫瘤細胞中的應用。
【背景技術】
[0002] 香豆素天然發(fā)現(xiàn)存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香莢蘭、蘭花中，具有新鮮干草香和 香豆香，在醫(yī)藥領域具有重要的作用。有研宄表明香豆素具有抗腫瘤；抗菌；抗真菌；抗凝 血作用；降血糖；殺幼蟲劑的作用。香豆素類藥物是一類口服抗凝藥物，香豆素類藥物的作 用是抑制凝血因子在肝臟的合成。香豆素類藥物與維他命K的結構相似。香豆素類藥物在 肝臟與維他命K環(huán)氧化物還原酶結合，抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，維生素K的 循環(huán)被抑制?？梢哉f香豆素類藥物是維生素K拮抗劑，或者是競爭性抑制劑。香豆素類化 合物多數(shù)也具備重要的醫(yī)藥用途，如胡桐中的香豆素是強大的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作 為艾滋病藥物研制，美國FDA已經(jīng)批準進入三期臨床。
[0003] 吡唑環(huán)是藥物化學研宄中常用的一類氮雜環(huán)，將其引入到藥物中可有效地調(diào)節(jié)藥 物的理化性質(zhì)，改善藥物的藥代動力學性質(zhì)，提高藥物的生物活性，這些引入哌嗪環(huán)的化合 物由于大多具有高效的藥理活性，因此可將它們開發(fā)成為臨床藥物。
[0004] 本發(fā)明基于香豆素的抗癌活性，對其引入不同取代基的磺酰氯進行修飾，合成出 一系列含苯基磺?；蛲榛酋；南愣顾夭⑦吝蜓苌?，并對它們進行抗癌活性測試。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及含苯基磺?；蛲榛酋；南愣顾夭⑦吝蜓苌锛捌渲苽渑c在抑 制腫瘤細胞中的應用。
[0006] 本發(fā)明的技術方案如下：
[0007] -類含苯基磺酰基或烷基磺?；南愣顾夭⑦吝蜓苌?，其特征是它有如下通 式：
[0008]
[0009] 其中R為：
[0010]
[0011] 一種制備上述的含苯基磺?；蛲榛酋；南愣顾夭⑦吝蜓苌锏姆椒?，其特 征是它由下列步驟組成：
[0012] 將4-羥基香豆素溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺中，將此反應液冷卻至0°C以下。 在〇°C以下條件下，邊攪拌邊緩慢滴加POCl3，待POCl3加畢，將反應液緩慢升溫至室溫條件 下攪拌0. 5h后，然后升溫至65-70°C攪拌反應6h。用TLC跟蹤監(jiān)測反應，當反應完畢后，將 反應液倒入冰水混合物中并劇烈攪拌，有大量淺黃色固體1析出。將固體抽濾，并用5%的 Na2CO3水溶液洗滌，將所得固體干燥，即得到中間體。
[0013] 將步驟一中所得固體溶解在乙醇中，加完攪拌使其溶解充分，然后冷卻至 15-20°0，將配置好的溶液（85%的水合肼2臟〇1+三乙胺4臟〇1+60%乙醇1〇1111)在攪拌條 件下，保持溫度在15_20°C，緩慢滴加至反應液中。滴加畢，保持溫度不超過25°C，攪拌反應 12h。用TLC跟蹤監(jiān)測反應。將所得固體減壓濃縮，所得固體用乙醇重結晶，即得到中間體 2〇
[0014] 取化合物2溶解在無水二氯甲烷中，冷卻至0°C以下，然后加入三乙胺，攪拌一段 時間后，加入磺酰氯，在〇°C以下攪拌反應10-12h，反應畢，減壓蒸除溶劑，所得固體用乙醇 重結晶，即得到對應的N-磺?；愣顾夭⑦吝蜓苌?。
[0015] 本發(fā)明的含苯基磺?；蛲榛酋；南愣顾夭⑦吝蜓苌飳δ[瘤細胞具有明 顯的抑制作用。因此本發(fā)明的苯基磺?；蛲榛酋；南愣顾夭⑦吝蜓苌锟梢詰糜?制備抗癌藥物。
【具體實施方式】
[0016] 通過以下實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任 何限制。
[0017] 實施例一 ：2_(苯基磺?；┥┎4, 3-C]吡唑-4(2H)_酮（化合物1)的制備
[0018]
[0019] 將4-羥基香豆素0. 06mmol溶解在46. 2ml的無水N，N-二甲基甲酰胺中，將此反 應液冷卻至〇°C以下。在0°C以下條件下，邊攪拌邊緩慢滴加POCl3 0. 18mmol，待POCl3W 畢，將反應液緩慢升溫至室溫條件下攪拌0. 5h后，然后升溫至65-70°C攪拌反應6h。用TLC 跟蹤監(jiān)測反應，當反應完畢后，將反應液倒入200g的冰水混合物中并劇烈攪拌，有大量淺 黃色固體1析出。將固體抽濾，并用5%的Na2CO3水溶液洗滌，將所得固體干燥，即得到中 間體。
[0020] 將步驟一中所得固體2mmol溶解在IOml乙醇中，加完攪拌使其溶解充分，然后冷 卻至15-20°〇，將配置好的溶液（85%的水合肼2臟〇1+三乙胺4臟〇1+60%乙醇101111)在攪 拌條件下，保持溫度在15_20°C，緩慢滴加至反應液中。滴加畢，保持溫度不超過25°C，攪拌 反應12h。用TLC跟蹤監(jiān)測反應。將所得固體減壓濃縮，所得固體用乙醇重結晶，即得到中 間體2。
[0021] 取Immol化合物2溶解在30ml的無水二氯甲烷中，冷卻至0°C以下，然后加入三 乙胺lml，攪拌一段時間后，加入苯磺酰氯lmmol，在0°C以下攪拌反應10_12h，反應畢，減 壓蒸除溶劑，所得固體用乙醇重結晶，即得到終產(chǎn)物。產(chǎn)物為白色粉末，產(chǎn)率49%。Mp: 213-214°C.1HNMR(400MHz，CDCl3) :8.90(s，lH，ArH)，8. 14(d，J= 7.92Hz，2H，ArH)， 8. 10(d，J= 7. 76Hz，lH，ArH)，7. 73(t，J= 7. 38Hz，lH，ArH)，7. 61(t，J= 7. 68Hz，2H，ArH)， 7.51(t，J= 7.78Hz，lH，ArH)，7.32(m，2H，ArH).MS(ESI):327.18(C16HnN204S，[M+H]+). Anal.CalcdforC16H10N2O4S：C, 58. 89 ；H, 3. 09 ；N, 8. 58 %.Found：C, 58. 90 ；H, 3. 11 ；N, 8. 59% .
[0022] 實施例二：2-甲苯磺酰基色烯并[4, 3-c]吡唑-4 (2H)-酮（化合物2)的制備
[0023]
[0024] 制備方法同實施例一。產(chǎn)物為白色粉末狀固體。產(chǎn)率51%。Mp:221_223°C.1H NMR(400MHz，CDCl3) :8.88(s，lH，ArH)，8.09(m，lH，ArH)，8.01(d，J= 8.40Hz，2H，ArH)， 7.50(m，lH，ArH)，7.39(d，J= 8.12Hz，2H，ArH)，7.31(m，2H，ArH)，2.44(s，3H，CH3). MS(ESI) ：341. 42 (C17H13N2O4S, [M+H]+).Anal.CalcdforC17H12N2O4S：C, 59. 99 ；H, 3. 55 ；N, 8. 23% .Found：C,59. 97 ；H,3. 56 ；N,8. 25% .
[0025] 實施例三：2-((4-甲氧基苯基）磺?；┥┎4, 3-c]吡唑_4(2H)_酮（化合 物3)的制備
[0026]
[0027] 制備方法同實施例一。產(chǎn)物為白色粉末狀固體。產(chǎn)率58%。Mp:207_208°C.1H NMR(400MHz，CDC13) :8. 87(s，lH，ArH)，8. 08(t，J= 8. 92Hz，3H，ArH)，7. 50(t，J= 7. 78Hz，lH，ArH)，7.31(m，2H，ArH)，7.04(d，J= 8.84Hz，2H，ArH)，3.88(s，3H，0CH3).MS(ESI): 357. 25 (C17H13N2O5S, [M+H]+).Anal.CalcdforC17H12N2O5S：C, 57. 30 ；H, 3. 39 ；N, 7. 86 % . Found：C, 57. 32 ；H, 3. 41 ；N, 7. 85% .
[0028] 實施例四：2- ((4-(叔丁基）苯基）磺酰基）色烯并[4, 3-c]吡唑-4 (2H)-酮（化 合物4)的制備
[0029]
[0030] 制備方法同實施例一。產(chǎn)物為白色粉末狀固體。產(chǎn)率48%。Mp:223_224°C.1H NMR(400MHz，CDC13) :8. 88(s，lH，ArH)，8. 12(d，J= 7. 72Hz，lH，ArH)，8. 05(d，J= 8. 24Hz， 2H，ArH)，7. 60 (d，J= 8. 24Hz，2H，ArH)，7. 50 (t，J= 7. 84Hz，1H，ArH)，7. 32 (m，2H，ArH)， I. 32(s,9H,3CH3).MS(ESI) ：383. 29 (C20H19N2O4S, [M+H]+).Anal.CalcdforC20H18N2O4S：C, 62. 81 ；H,4. 74 ；N, 7. 33% .Found：C,62. 83 ；H,4. 75 ；N,7. 35% .
[0031] 實施例五：2-((4-氟苯基）磺?；┥┎4, 3-c]吡唑-4(2H)_酮（化合物5) 的制備
[0032]
[0033] 制備方法同實施例一。產(chǎn)物為淺黃色粉末狀固體。產(chǎn)率39%。Mp:198-201°C.1H NMR(40