二肽基肽酶抑制劑的制作方法
【專利說明】二肽基肽酶抑制劑
[0001] 本發(fā)明涉及能抑制二肽基肽酶-1￥(0丨？印^(^1?印^(1&%1￥，0??-1￥)活性的化 合物和/或藥學(xué)上可接受的鹽，這類化合物可用于治療糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代謝 綜合癥、高胰島素血癥、肥胖、心血管疾病和異常如動脈粥樣硬化、腦血管疾病，中樞神經(jīng)系 統(tǒng)疾病或異常包括精神分裂癥、焦慮癥、雙向抑郁癥、抑郁癥、失眠癥、認(rèn)知障礙，胃腸疾病 和異常，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸系統(tǒng)疾病和異常，骨骼肌異常，骨質(zhì)疏松、更年期癥狀 或異常，牙周疾病如牙齦炎，和各種免疫調(diào)節(jié)疾病。
[0002] 二肽基肽酶IV(Dip印tidylp印tidaseIV，DPP-IV，CD26，EC3·4·14·5)是一類 能特異性水解多肽或蛋白質(zhì)N末端Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV是非 典型絲氨酸蛋白酶，其C末端區(qū)域的Ser-Asp-His催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為 逆序排列。DPP-IV為II型膜整合蛋白，廣泛分布于哺乳動物各組織。DPP-IV在腸、肝臟、 腎近端小管、前列腺、黃體的分化上皮細(xì)胞表面和白細(xì)胞亞型如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)。 血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其結(jié)構(gòu)和功能與膜結(jié)合蛋白形式相同但缺少疏水 跨膜結(jié)構(gòu)域。
[0003] DPP-IV有多種生理學(xué)相關(guān)底物，如趨化因子類、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子 (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸細(xì)胞 活化趨化因子和巨噬細(xì)胞衍生趨化因子、神經(jīng)肽類如神經(jīng)肽Y((neurop印tide Y，NPY)和P5物質(zhì)、血管活性肽、腸降血糖素如胰高糖素樣肽（glucagon-like peptide-l，GLP-l)和葡萄 糖依賴性促膜島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
[0004] GLP-I (7-36)的肽鏈由29個(gè)氨基酸組成，為高血糖素原在小腸內(nèi)經(jīng)翻譯后加工形 成。GLP-I (7-36)在體內(nèi)具有多種作用，如刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增進(jìn)飽腹 感和減慢胃排空?；谄渖韺W(xué)特性，GLP-I (7-36)作用被認(rèn)為有助于2型糖尿病的治療， 并可能有助于肥胖癥治療。例如，糖尿病患者外源性給藥GLP-I (7-36)(持續(xù)靜脈給藥）能 有效改善病癥。但是，GLP-I (7-36)在體內(nèi)迅速降解，體內(nèi)半衰期極短（t1/2= 1. 5分鐘）。
[0005] DPP-IV基因敲除小鼠和選擇性DPP-IV抑制劑的體內(nèi)/體外研宄均顯示，DPP-IV 是GLP-I (7-36)在體內(nèi)的主要降解酶。GLP-I (7-36)被DPP-IV降解成為GLP-I (9-36)， 推測GLP-I (9-36)為GLP-I (7-36)的生理性拮抗劑。因此，抑制體內(nèi)DPP-IV可使內(nèi)源性 GLP-I (7-36)水平上升，減少其拮抗物GLP-I (9-36)的生成。因此，DPP-IV抑制劑可能對 與DPP-IV活性相關(guān)的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂異常，糖耐量降低（impaired glucose tolerance, IGT)，空腹血糖受損（impaired fasting plasma glucose, IFG)，代謝 性酸中毒，酮病，食欲調(diào)節(jié)和肥胖。
[0006] 抑制DPP-IV可成為2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的療法。盡管DPP-IV抑制 劑能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但許多抑制劑的半衰期較短，或毒性較大。因此， 需要開發(fā)在藥物活性、穩(wěn)定性、選擇性、毒性、藥動學(xué)或藥代特性至少一個(gè)方面更具優(yōu)勢的 DPP-IV抑制劑用于2型糖尿病治療。因此，本發(fā)明提供了一類新型DPP-IV抑制劑。
[0007] 本發(fā)明提供了至少一個(gè)式（I)所示的化合物
[0008]
[0009] 和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，
[0010] 其中：
[0011] Ar是未被取代的或被1-5個(gè)R1取代基取代的芳基；
[0012] 每個(gè)R1獨(dú)立選自：
[0013] 鹵素，
[0014] 氰基，
[0015] 羥基，
[0016] CV6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，和
[0017] CV6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；
[0018] Q選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基分別是未被取代的或分 別獨(dú)立被至少1個(gè)，如1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自R2的取代基取代；
[0019] 每個(gè)R2獨(dú)立選自：
[0020] 鹵素，
[0021] 氰基，
[0022]羥基，
[0023] CVltl烷氧基，其中烷氧基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0024] CVltl烷基，其中烷基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0025] C2_1(l烯基，其中烯基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0026] C2_1(l炔基，其中炔基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0027] (CH2)n-芳基，其中芳基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自羥基，鹵素，氰基，硝基，CO 2H, Cp6烷氧 基幾基，Cp6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1_5個(gè)氣取代，
[0028] (CH2)n-雜芳基，其中雜芳基可被1-3個(gè)獨(dú)立選自羥基，鹵素，氰基，硝基，CO 2H(羧 基），Cp6烷氧基幾基，C i_6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1_5個(gè) 氟取代，
[0029] (CH2)n-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可被1-3個(gè)獨(dú)立選自氧代，羥基，鹵素，氰基，硝基， CO2H, Cp6烷氧基羰基，C η烷基和C η烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè) 氟取代，
[0030] (CH2)n-CV6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，硝基，CO 2H, (^6烷氧基幾基，C i_6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1_5個(gè)氣取 代，
[0031] (CH2)n-COOH,
[0032] (CH2)n-COOC1J^S,
[0033] (CH2)n-NR4R5,
[0034] (CH2)n-CONR4R 5,
[0035] (CH2)n-OCONR4R 5,
[0036] (CH2)n-SO2NR 4R5,
[0037] (CH2)n-SO2R6,
[0038] (CH2)n-NR7SO 2R6,
[0039] (CH2)n-NR7CONR 4R5,
[0040] (CH2)n-NR7COR 7,和
[0041] (CH2)n-NR7CO 2R6,
[0042] 以上每個(gè)（CH2)n中的亞甲基（CH2)分別可被1-2個(gè)獨(dú)立選自氟，羥基，Cp 4烷基和 CV4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代；每個(gè)R 3獨(dú)立選自：
[0043] 鹵素，
[0044] 氰基，
[0045] 羥基，
[0046] CV6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，和
[0047] CV6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；
[0048] 每個(gè)R4和R 5分別獨(dú)立選自：
[0049] 氫，
[0050] (CH2)p-苯基，其中苯基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素，羥基，Cp 6烷基和C η烷氧基的 取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代，
[0051] (CH2) P-C3_6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素，羥基，C ^烷基和C ^烷 氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代，和
[0052] CV6烷基，其中烷基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0053] 以上每個(gè)（CH2)p中的亞甲基（CH2)分別可被1-2個(gè)獨(dú)立選自氟，羥基，Ch烷基和 CV4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代；或R4和R 5-起連同與它 們相連的氮原子共同構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)，其中此雜環(huán)可被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，羥基，Cp6烷基 和Cp6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代；
[0054] 每個(gè)R6獨(dú)立選自Cp6烷基，其中烷基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代；
[0055] R7為氫或 R6;
[0056] 每個(gè)m獨(dú)立選自0，1，2,或3;
[0057] 每個(gè)η獨(dú)立選自0，1，2,或3 ;和
[0058] 每個(gè)ρ獨(dú)立選自0，1，或2 ;
[0059] 本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包括此處所述的至少一個(gè)化合物和/或其至少一 個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0060] 本發(fā)明提供了用于治療選自胰島素抵抗、高血糖和II型糖尿病的病癥的方法，包 括對有需要的患者給與有效量的此處描述的至少一個(gè)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0061] 此處所使用的定義如下：
[0062] "烷基"是指具有特定碳原子數(shù)的分枝和直鏈飽和脂肪族烴基團(tuán)。例如，"(V6烷基" 是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直線或分枝排列的飽和鏈烴基團(tuán)。例如，"Cpltl烷基" 中CVltl指的是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的直線或分枝排列的基團(tuán)。例如， "(V6烷基"包括但不僅限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己 基等。
[0063] "環(huán)烷基"是指具有特定碳原子數(shù)的飽和芳香族環(huán)狀烴基團(tuán)。例如，在"C3_ 6環(huán)烷基" 是指具有3、4、5或6個(gè)碳原子的飽和芳香族環(huán)狀烴基團(tuán)。例如，"環(huán)烷基"包括但不僅限于， 環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2, 2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基和環(huán)己基等。
[0064] "烷氧基"是指通過氧橋相連的具有特定碳原子數(shù)的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。例如，甲 氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-戊氧基，異戊氧 基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基，3-甲基戊氧基，環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基等。"烷氧 基"中的"烷"包括了上述烷基和環(huán)烷基的定義。
[0065] "烯基"是指含有2-10個(gè)碳原子且至少有一個(gè)碳碳雙鍵的非芳香直線、分枝或環(huán)狀 烴基。在一些實(shí)施例中，存在1個(gè)碳碳雙鍵，且最多可能存在4個(gè)非芳香性的碳碳雙鍵。因 此，"C2-Jt基"是指含有2-10個(gè)碳原子的烯基。烯基基團(tuán)包括單不僅限于乙烯基、丙烯基、 丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基中的直線、分枝或環(huán)狀部分可能含有雙鍵，且若標(biāo) 明取代烯基表示其可能被取代。
[0066] "炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子且至少一個(gè)碳碳三鍵的直線、分枝或環(huán)狀烴基。在 一些實(shí)施例中，最多含有3個(gè)碳碳三鍵。因此，"C2-1(l炔基"指含有2-10個(gè)碳原子的炔基。 炔基基團(tuán)包括但不僅限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直線、分枝或 環(huán)狀部分可能含有三鍵，若標(biāo)明取代炔基表示其可能被取代。
[0067] "芳基"包括：
[0068] 5元和6元芳香碳環(huán)，例如苯基；
[0069] 至少有一個(gè)芳香碳環(huán)的雙環(huán)，例如萘基、茚滿和1，2, 3, 4-四氫喹啉；和
[0070] 至少有一個(gè)芳香碳環(huán)的三環(huán)，例如芴。
[0071] 例如，芳基包括5元和6元芳香碳環(huán)，這些芳香碳環(huán)與含有一個(gè)或多個(gè)選自N，O 和S的雜原子的5-7元雜環(huán)稠合，條件是聯(lián)接位點(diǎn)的是芳香碳環(huán)。由取代的苯類衍生物形 成的且在環(huán)原子上存在自由價(jià)電子的二價(jià)自由基，被命名為取代的亞苯基自由基。衍生自 一價(jià)多環(huán)烴自由基的其名字以"-基"結(jié)尾的二價(jià)自由基，其是在含有自由價(jià)電子上的碳原 子上再去掉一個(gè)氫原子而得到的，其名稱為在單價(jià)自由基名字加上〃-亞（-idene)"，例如， 有兩個(gè)連接位點(diǎn)的萘基就被稱為亞萘基。然而芳基的定義不包含雜芳基，也不與之重疊，因 此，如果一個(gè)或多個(gè)芳香碳環(huán)與雜環(huán)的芳環(huán)稠合，所形成的環(huán)系應(yīng)被認(rèn)為是此處定義的雜 芳基，而不是芳基。
[0072] "鹵素"是指氟、氯、溴和碘。
[0073] "雜芳基"指的是：
[0074] 5元到8元的芳香單環(huán)，該環(huán)含有選自N、O和S的，數(shù)目為1到4個(gè)，在某些實(shí)施 例中為1到3個(gè)的雜原子，其余均為碳原子；
[0075] 8元到12元雙環(huán)，該環(huán)含有選自N、0和S的，數(shù)目為1到4個(gè)，在某些實(shí)施例中為 1到3個(gè)的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個(gè)雜原子出現(xiàn)在一個(gè)芳環(huán)中；和
[0076] 11元到14元三環(huán)。該環(huán)含有選自N、0和S的，數(shù)目為1到4個(gè)，在某些實(shí)施例中 為1到3個(gè)的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個(gè)雜原子出現(xiàn)在一個(gè)芳環(huán)中。
[0077] 當(dāng)雜芳基中S和O的總數(shù)大于1時(shí)，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實(shí)施例中，雜 芳基中S和O的總數(shù)不大于2。在一些實(shí)施例中，雜芳基中S和O的總數(shù)不大于1。
[0078] 雜芳基包括但不僅限于（連接位點(diǎn)的編號優(yōu)先，指定為1位），2_吡啶基、3-吡 啶基、4-吡啶基、2, 3-吡嗪基、3, 4-吡嗪基、2, 4-嘧啶基、3, 5-嘧啶基、1-吡唑基、2, 3-吡 唑基、2, 4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、 呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和 5, 6, 7, 8-四氫異喹啉基。
[0079] 更多的雜芳基包括但不僅限于，吡咯基、異噻唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚 基、苯并三唑基、喹噁啉基、異喹啉基。更可取的所述雜芳基選自：1，3,4_噁二唑-2-基、 1，2, 4-噁二唑-3-基、1，2, 4-噁二唑-5-基、1，2, 4-三唑-3-基、1，2, 4-三唑-5-基、 UH)-四唑-5-基、2⑶-四唑-5-基、1，3, 4-噁二唑-2 (3H)-氧代-5-基、1，2, 4-噁二 唑-5 (4H)-氧代-3-基和I (H) -1，2, 4-三唑-5 (4H)-氧代-3-基。與下面介紹的雜環(huán)基一 樣，"雜芳基"包括含氮雜芳基的N氧化衍生物。
[0080] 一價(jià)雜芳基自由基的命名以〃-基〃結(jié)尾，其衍生的二價(jià)自由基的就是在含有自由 價(jià)電子上的碳原子上再去掉一個(gè)氫原子而得到的，該二價(jià)自由基的命名系在一價(jià)自由基的 名稱加上〃-亞（-idene)"，例如：有兩個(gè)連接位點(diǎn)的吡啶基被稱為吡啶亞基。雜芳基的定 義不包含芳基，也不與之重疊。
[0081] "雜環(huán)"（和由此衍變的如"雜環(huán)的"或"雜環(huán)基"）泛指一個(gè)單一的環(huán)裝脂肪烴，通 常有3至7個(gè)環(huán)原子，至少含2個(gè)碳原子，此外還含有1-3個(gè)獨(dú)立選自）0, S，N的雜原子，亦 指含有至少一個(gè)上述雜原子的組合。"雜環(huán)"亦指與5元和6元芳香碳環(huán)稠合的含有一個(gè)或 多個(gè)選自N，0和S的5元到7元雜環(huán)，條件是連接位點(diǎn)在雜環(huán)上。雜環(huán)可以是飽和的或含 有一到多個(gè)雙鍵（即部分不飽和）。雜環(huán)可以被氧化（OXO)取代。雜環(huán)上的碳原子或雜原 子均可是聯(lián)接位點(diǎn)，前提是形成一個(gè)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。當(dāng)雜環(huán)上有取代基時(shí)雜環(huán)上的任何雜原 子或碳原子上均可作為連接點(diǎn)，前提是形成一個(gè)穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。此處所述的雜環(huán)與雜芳 基定義不重疊。
[0082] 雜環(huán)基的典型例子包括（連接位點(diǎn)的編號優(yōu)先，指定為1位）：1_吡咯烷基、 2_吡咯烷基、2, 4-咪唑烷基、2, 3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和 2, 5-哌嗪基。嗎啉基也屬于雜環(huán)基，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基（氧原子位置編號優(yōu)先為 1)。取代的雜環(huán)還包括含有一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)取代的環(huán)系，如哌啶基-N-氧化物、嗎啉 基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-1-硫代嗎啉基。
[0083] 為避免歧義，例如，當(dāng)提到烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和/或雜芳基的取代是指上 述基團(tuán)的單獨(dú)取代以及這些基團(tuán)的混合取代。
[0084] "藥學(xué)上可接受的鹽"是指藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸，包括無機(jī)或有機(jī)堿和無 機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。無機(jī)堿制備成鹽可選自，例如鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞 錳、鉀、鈉和鋅的鹽。此外，例如，無機(jī)堿制備藥學(xué)上可接受的鹽可選自，銨、鈣、鎂、鉀和鈉的 鹽。固體形式的鹽可能存在一種或一種以上的晶體結(jié)構(gòu)，并且還可能是水合物的形式。機(jī) 無毒堿制備藥學(xué)上可接受的無毒的鹽可選自，例如，伯、仲和叔胺的鹽，取代的胺包括天然 存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、Ν，Ν'-二芐基乙 二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基 哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯 卡因，嘌呤，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨基丁三醇。
[0085] 當(dāng)本專利所指的化合物是堿時(shí)，可以用至少一種藥學(xué)上可接受的無毒酸來制備 鹽，這些酸選自無機(jī)和有機(jī)酸，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬 酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、 硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲磺酸。在一些實(shí)施例中，可以選用的酸 包括，例如，檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。
[0086] "保護(hù)基"（Pg)是指一類用于與化合物上其它官能團(tuán)反應(yīng)而阻隔或保護(hù)特定官 能團(tuán)的取代基。例如，"氨基保護(hù)基"是指聯(lián)接在氨基上阻隔或保護(hù)化合物上氨基官能團(tuán) 的取代基。適合的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?、三氟基、叔丁酯基（BOC)、芐氧羰基（CBZ)和 氯甲酸-9-芴基甲酯（Fmoc)。同樣，"羥基保護(hù)基"是指一類羥基取代基可有效阻擋或 保護(hù)羥基功能。適合的保護(hù)基包括乙酰基和甲硅烷基。"羧基保護(hù)基"是指一類羧基取 代基能有效阻擋或保護(hù)羧基的功能。常用羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2PK氰乙基、2-(三 甲硅基）乙基、2-(三甲硅基）乙氧基甲基、2-(對甲苯磺酰胺）乙基、2-(對硝基苯硫 基）乙基、2-(二苯基膦）-乙基、硝基乙基等。對于保護(hù)基的一般描述和使用說明，見參 考文獻(xiàn)：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John ffiley&Sons, New York, 1991。
[0087] 至少一個(gè)化合物和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽的"給與"或"給藥"是指為 需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明中的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
[0088] "有效劑量"是指目標(biāo)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠引起組織、系統(tǒng)、動物或 人類出現(xiàn)可被研宄人員、獸醫(yī)、臨床醫(yī)生或其他臨床人員觀察到的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑 量。
[0089] "組合物"，包括：包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接這些特定量 的特定成分的組合而成的產(chǎn)品。藥學(xué)組合物，包含：包含有效成分和作為載體的惰性成分的 產(chǎn)品，以及任何兩個(gè)或兩個(gè)以上的成分直接或間接，通過組合、復(fù)合或聚集而制成的產(chǎn)品， 或通過一個(gè)或更多的成分分解產(chǎn)生的產(chǎn)品，或通過一個(gè)或更多的成分發(fā)生其他類型反應(yīng)或 相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)品。
[0090] "藥學(xué)可接受"是指與制劑中的其它組分相容，并且對服用者無害。
[0091] 本發(fā)明提供了至少一個(gè)式（I)所示的化合物
[0092]
[0093] 和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，
[0094] 其中：
[0095] Ar是未被取代的或被1-5個(gè)R1取代基取代的芳基；
[0096] 每個(gè)R1獨(dú)立選自：
[0097] 鹵素，
[0098] 氰基，
[0099] 羥基，
[0100] CV6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，和
[0101] CV6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；
[0102] Q選自芳基，雜芳基，和雜環(huán)基，其中芳基，雜芳基，和雜環(huán)基分別是未被取代的或 被至少1個(gè)，如1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自R2的取代基取代；
[0103] 每個(gè)R2獨(dú)立選自：
[0104] 鹵素，
[0105]氰基，
[0106] 羥基，
[0107] CVltl烷氧基，其中烷氧基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0108] CVltl烷基，其中烷基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0109] C2_1(l烯基，其中烯基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0110] C2_1(l炔基，其中炔基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0111] (CH2) n_芳基，其中芳基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自羥基，鹵素，氰基，硝基，CO2H (羧基）， (^6烷氧基幾基，C i_6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1_5個(gè)氣取 代，
[0112] (CH2)n-雜芳基，其中雜芳基可被1-3個(gè)獨(dú)立選自羥基，鹵素，氰基，硝基，CO 2H(羧 基），Cp6烷氧基幾基，C i_6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1_5個(gè) 氟取代，
[0113] (CH2)n-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可被1-3個(gè)獨(dú)立選自氧代，羥基，鹵素，氰基，硝基， CO2H(幾基），Cp6烷氧基幾基，C i_6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被 1-5個(gè)氟取代，
[0114] (CH2)n-C3_6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，羥基，氰基，硝基， CO2H(幾基），Cp6烷氧基幾基，C i_6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被 1-5個(gè)氟取代，
[0115] (CH2)n-COOH,
[0116] (CH2)n-COOC1J^S,
[0117] (CH2)n-NR4R5,
[0118] (CH2)n-CONR4R 5,
[0119] (CH2)n-OCONR4R 5,
[0120] (CH2)n-SO2NR 4R5,
[0121] (CH2)n-SO2R6,
[0122] (CH2)n-NR7SO 2R6,
[0123] (CH2)n-NR7CONR 4R5,
[0124] (CH2)n-NR7COR 7,和
[0125] (CH2)n-NR7CO 2R6,
[0126] 以上每個(gè)（CH2)n中的亞甲基（CH2)分別可被1-2個(gè)獨(dú)立選自氟，羥基，Cp 4烷基和 CV4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代；每個(gè)R 3獨(dú)立選自：
[0127] 鹵素，
[0128] 氰基，
[0129] 羥基，
[0130] CV6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，和
[0131] CV6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；
[0132] 每個(gè)R4和R 5分別獨(dú)立選自：
[0133] 氫，
[0134] (CH2)p-苯基，其中苯基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素，羥基，Cp 6烷基和C η烷氧基的 取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代，
[0135] (CH2) p_C3_6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素，羥基，C ^烷基和C ^烷 氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5個(gè)氟取代，和
[0136] CV6烷基，其中烷基可被1-5個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，
[0137] 以上每個(gè)（CH2)p中的亞甲基（CH2)分別可被1-2個(gè)獨(dú)立選自氟，羥基，Ch烷基和 CV4烷氧基的取