具有增強抗生素活性的活性的螺異噁唑啉化合物的制作方法
【專利說明】具有增強抗生素活性的活性的螺異噁唑啉化合物
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療細菌和分支桿菌感染，例如結(jié)核、麻風(fēng)病和非典型分支桿菌 感染的螺異噁唑啉類化合物。
[0002] 本發(fā)明還涉及可用作藥物的新化合物，特別是用作治療細菌和分支桿菌感染，例 如結(jié)核、麻風(fēng)病和非典型分支桿菌感染的藥物的新化合物。
[0003] 本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性組分的至少一種前述的 化合物和任選地具有抗細菌和/或分支桿菌活性的抗生素，特別是可通過EthA途徑激活的 抗生素。
[0004] 本發(fā)明還涉及產(chǎn)品（試劑盒），所述產(chǎn)品（試劑盒）含有至少一種前述的化合物和 至少一種具有抗細菌和/或分支桿菌活性的抗生素、特別是可通過EthA途徑激活的抗生素 作為組合產(chǎn)品，以在結(jié)核、麻風(fēng)病或普通分支桿菌感染的治療中同時地、分別地或在時間上 分散地使用。
[0005] 在全世界，結(jié)核病每年殺死兩百萬人。AIDS流行和對抗生素多重耐受的菌株的 出現(xiàn)使得加劇了該疾病的影響，國際衛(wèi)生組織認為這是越來越危險的世界范圍流行病的原 因，并且是全球范圍內(nèi)的衛(wèi)生緊急事件。
[0006] 目前，越來越多的結(jié)核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis)菌株具有對一線 抗生素，例如異煙肼（INH)和利福平（RIF)多重耐受的特征。這些抗生素因而必須被所述 菌株對其不耐受的二線抗生素例如乙硫異煙胺（ETH)代替，但是這些二線抗生素具有低治 療指數(shù)（活性組分的治療指數(shù)是治療劑量與毒性劑量的比值）的缺點。
[0007] 已經(jīng)考慮的一種策略包括通過將乙硫異煙胺（ETH)與特定化合物締合來增強乙 硫異煙胺的活性。實際上，ETH是前藥，其在體內(nèi)通過EthA酶轉(zhuǎn)化為治療活性形式（參見 文章 "Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria"，A. R. Baulard 等，Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331)。觀察到的對 ETH的耐受性是由結(jié)核分支桿菌的轉(zhuǎn)錄抑制子EthR控制EthA酶的表達并制約ETH轉(zhuǎn)化為 治療活性物質(zhì)而引起。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供新的化合物，所述化合物很可能增強具有尤其是抗分支 桿菌活性的抗生素、特別是具有抗分支桿菌活性且可通過EthA途徑激活的抗生素的活性， 所述抗生素例如硫代酰胺家族的全部抗生素、并且特別是乙硫異煙胺和丙硫異煙胺。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物與具有抗細菌和 /或分支桿菌活性的抗生素、特別是具有抗分支桿菌活性且可通過EthA途徑激活的抗生素 組合，并且在相同的抗生素劑量下，使得能夠獲得更大的功效，或者使得能夠減少前述抗生 素的劑量并同時獲得給定的功效。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物簡單且廉價地制 備。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物令人滿意地溶解 于生物流體中。
[0012] 本發(fā)明的另一個目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物特別在口服時很 可能是活性的和/或產(chǎn)生較小的副作用。
[0013] 為了實現(xiàn)至少一種前述的目的，本發(fā)明因此提供通式（I)的化合物：
[0014]
[0015] 其中：
[0016] 111 = 0或1;
[0017] η = 0 或 1 ;
[0018] Rl表不選自以下基團的基團：
[0019] 直鏈或支鏈的C1-C5烷基鏈；
[0020] 直鏈或支鏈的且被取代的C1-C5烷基鏈；
[0021] 特別是被至少一個氟原子（F)取代的，
[0022] 特別是被至少一個氟原子（F)或被飽和或不飽和的C3-C6環(huán)狀基團取代的直鏈或 支鏈的C1-C3烷基鏈；
[0023] 飽和或不飽和的C3-C6環(huán)狀基團；和
[0024] CN、CH2CN、CH2N3基團；
[0025] R2選自以下基團：
[0026] 苯基；
[0027] 任選地被取代的芐基，特別是被Cl或F原子取代的芐基；
[0028] 奈基；
[0029] 被取代的苯基，特別是被至少一個直鏈或支鏈的C1-C4烷基鏈取代的苯基；
[0030] 被至少一個直鏈或支鏈的且被取代（特別是被至少一個氟原子（F)取代）的 C1-C4烷基鏈取代的苯基；
[0031] 被至少一個選自0CH3、0CF3、Cl、F、〇^0 2和CF 3的基團取代的苯基；
[0032] 具有被相同O-CH2-O基團取代的兩個連續(xù)碳原子的苯基；
[0033] 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基；和
[0034] 具有5或6個頂點、飽和或不飽和的、在環(huán)中包含至少一個選自S、N和0的原子的 雜環(huán)，特別是具有5或6個頂點、在環(huán)中包含至少一個選自S、N和0的原子的芳香族雜環(huán)。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明，m和η可以彼此相同或不同。有利地，m = η = 1。這樣的組分與乙 硫異煙胺組合對分支桿菌、特別是對結(jié)核分支桿菌顯示出特別的活性。
[0036] Rl可表示選自以下基團的基團；
[0037] -CH2CF3、-CF2CF 3、-(CH2)2CF3、-CH 2-異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊條 基、-CH2-環(huán)丙基，-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)戊基、任選地被取代的苯基、特別是被氯（Cl)或氟 (F)原子取代的苯基、任選地被取代的芐基、特別是被Cl或F原子取代的芐基、-0-苯基和 噻吩基（thiophenyl)。
[0038] 前述被取代的Rl基團可以是單取代的或多取代的。根據(jù)一個實施方式，前述基團 是單取代的；苯基或芐基然后只被Cl原子或F原子取代。該Cl或F原子的位置根據(jù)本發(fā) 明不受限定，無論所述苯基或芐基是單取代的還是多取代的。因此，所述Cl或F原子可以 在相對于苯環(huán)的碳的鄰位、間位或?qū)ξ唬霰江h(huán)的碳與具有通式（I)的分子的剩余部分 連接；或者在芐基的情況下，所述Cl或F原子可以在相對于苯環(huán)的與洱基團連接的碳的 鄰位、間位或?qū)ξ?，所述?2基團與具有通式（I)的分子的剩余部分連接。
[0039] 有利地，Rl選自-CH2CFjP -(CH2)2CF3。這兩個基團賦予本發(fā)明的化合物增加的功 效?？雌饋?，特別是當(dāng)Rl = CH2CFJt，本發(fā)明的化合物在增加乙硫異煙胺對于分支桿菌、特 別是對于結(jié)核分支桿菌的活性上是特別有效的。
[0040] 根據(jù)一個實施方式，R2選自以下基團：苯基、被0CH3、0CF3、C1、F或CF 3鄰位取代的 苯基、特別是被〇〇13或Cl在鄰位取代的苯基。有利地，所述苯基在鄰位被選自O(shè)CH 3、0CF3、 Cl、F或CF3的基團單取代，特別是在鄰位被OCH 3或Cl單取代。這樣的基團提高了本發(fā)明 的化合物對于乙硫異煙胺活性的增強。取代基的鄰位提高了本發(fā)明的化合物對于乙硫異煙 胺活性的增強。
[0041] 根據(jù)另一個實施方式，R2選自具有5或6個原子的芳香族雜環(huán)，其中至少一個鄰近 雜環(huán)原子的原子是硫原子、氧原子或氮原子，所述雜環(huán)原子連接在相對于本發(fā)明具有通式 (I)的化合物的環(huán)
的氮的α位。根據(jù)本發(fā)明，所述具有5或6個原子的雜環(huán)可以因 此包含兩個選自S、N和0原子的原子。在這種情況下，所述兩個選自S、N和0的原子可以
位于雜環(huán)原子的任意一側(cè)，所述雜環(huán)原子與式（I)中的環(huán) /的氮的α位的碳環(huán)連接， 并直接鄰近于后者。
[0042] 與前述環(huán)連接的雜環(huán)原子有利地是碳原子。
[0043] 有利地，R2選自以下基團：
[0044]
[0045] 這樣的化合物與乙硫異煙胺組合用于對抗分支桿菌、特別是結(jié)核分支桿菌特別有 效。
[0046] 根據(jù)另一個實施方式，R2選自以下基團：
[0047]
[0048] 本發(fā)明的化合物有利地選自下列化合物：
[0049]
[0052] 本發(fā)明還涉及將前述化合物用作藥物，特別是用于治療細菌和分支桿菌感染，特 別是用于治療結(jié)核、麻風(fēng)病或非典型分支桿菌感染。
[0053] 本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種之前提到的通式（I)的 化合物作為活性組分、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0054] 在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物內(nèi)，作為活性組分使用的一種或多種化合物可以以這 樣的量使用，所述量使得待給藥的單位劑量包含在約〇. 3mg和Ig之間。在根據(jù)本發(fā)明的藥 物組合物內(nèi)，所述一種或多種可通過酶EthA途徑激活的抗生素（當(dāng)存在時）有利地以這 樣的量使用，所述量使得給藥的單位劑量等于或低于由世界衛(wèi)生組織（WHO, Treatment of tuberculosis:Guidelines for National Programs. 2003 ;WH0/CDS/TB2003. 313·)、國家 或非政府衛(wèi)生組織或有法定資格的藥學(xué)實驗室通常推薦的劑量。