一種醫(yī)藥中間體稠環(huán)酯類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酯類化合物的合成方法，更特別地涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的 稠環(huán)酯類化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 羧酸酯是有機(jī)、醫(yī)藥、材料等分子構(gòu)筑的重要功能性基團(tuán)，例如下述結(jié)構(gòu)的藥物化 合物中劑包含此類結(jié)構(gòu)：
[0003]
[0004] 一般而言，羧酸酯類化合物的合成通常主要依靠醇類物質(zhì)與羧酸的縮合反應(yīng)來實(shí) 現(xiàn)。
[0005] 過渡金屬催化的C-H活化直接偶聯(lián)反應(yīng)是一種備受關(guān)注的研宄課題，并被廣大科 研人員所追捧。與傳統(tǒng)的間接偶聯(lián)反應(yīng)相比，這種方法具有相對(duì)較好的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境 友好性。尤其是鈀催化的烯烴類化合物的偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)多有報(bào)道。
[0006] Mickael Jean 等（"Gold-catalyzed intramolecular hydroarylation of olefins. Scope evaluation and preliminary mechanistic studies"，Tetrahedron Letters, 2011，52, 3509-3513)報(bào)道了一種金催化的烯烴分子內(nèi)羥芳基化反應(yīng)，其反應(yīng)式如 下：
[0007]
[0008] William E.Brenzovich 等（"Gold-Catalyzed Oxidative Coupling Reactions with Aryltrimethylsilanes"，Organic Letters, 2010, 12 (21)，4728-4731)報(bào)道了一種金 催化的芳基三甲基硅烷的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，其實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)的環(huán)化偶聯(lián)，其反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 盡管有機(jī)催化的方法已經(jīng)推廣應(yīng)用，但這些方法不適用于芳香酯類化合物的制 備，或者所需底物必須經(jīng)預(yù)先的官能化而造成了冗長的工序，或者反應(yīng)收率有待改善等等。 [0011] 為了改進(jìn)這些弊端，本發(fā)明人旨在提供一種稠環(huán)酯類化合物的合成方法，其采用 簡單的物料經(jīng)復(fù)合反應(yīng)體系的促進(jìn)作用而成功實(shí)現(xiàn)了稠環(huán)酯類化合物的制備，并有效提高 了目標(biāo)產(chǎn)物的收率，解決了長期以來困擾有機(jī)、化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域問題，表現(xiàn)出良好的工業(yè) 應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研宄和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示稠環(huán)酯類化合物的 合成方法，
[0014]
[0015] 所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于雙組分催化劑和促進(jìn)劑存在下，式（I)化合物與 式（II)化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0016]
[0017] 其中，R為H、C1-C6烷基、未取代或帶有取代基的苯基、未取代或帶有取代基的噻吩 基，所述取代基為C 1-C6烷基或鹵素；
[0018] X為鹵素。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，C1-C6烷基的含義是指具有 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族元 素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，X優(yōu)選為Br。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為鐵化合物與銅化合物的混合 物，其中鐵化合物與銅化合物的摩爾比為1:2-3,例如可為1:2、1:2. 5或1:3。
[0023] 其中，所述鐵化合物為Fe(NO3)3、FeCl3、FeBr3、？6(：12或FeBr 2中的任何一種，最優(yōu) 選為FeBr3。
[0024] 其中，所述銅化合物為乙酸銅、六氟乙酰丙酮銅、乙酰丙酮銅、硝酸銅或酞菁銅中 的任何一種，最優(yōu)選為六氟乙酰丙酮銅。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為（EtO)2MeSiH(二乙氧基甲基硅烷）與 1- (4-磺酸基）丁基吡啶硫酸氫鹽的混合物，其中（EtO) 2MeSiH與1- (4-磺酸基）丁基吡啶 硫酸氫鹽的摩爾比為1:3-4,例如可為1:3、1:3. 5、1:4。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為體積比為2:1的N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)與聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物。
[0027] 所述有機(jī)溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行合適的選擇和確 定，例如便于反應(yīng)進(jìn)行以及后處理即可。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:2-3,非限定性地例如可1:2、1:2. 5或1:3。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙組分催化劑的摩爾比為 1:0.07-0. 1，即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成催化劑的兩種組分的摩爾用量之和的 比為 1:0. 07-0. 1，非限定性地例如可為 1:0. 07、1:0. 08、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為 1:0. 12-0. 15,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成促進(jìn)劑的兩種組分的摩爾用量之和 的比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為50-80°C，例如可為50°C 60°C、70°C或 80 °C 〇
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)，例如可為4小時(shí)、6小時(shí)或8小 時(shí)。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，自然冷 卻至室溫，過濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為5-10%的NaOH水溶液，調(diào)節(jié)體系pH值為 中性，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將殘留物過 300-400目的硅膠柱色譜純化，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物作為洗脫液，從 而得到所述式（III)化合物。
[0034] 綜合上述，本發(fā)明人提出了一種稠環(huán)酯類化合物的高效合成方法，其通過催化劑、 促進(jìn)劑以及混合溶劑等的使用，能夠以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域 具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0036] 實(shí)施例1
[0037]
[0038] 向適量混合有機(jī)溶劑（為體積比為2:1的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)與聚乙二 醇200 (PEG-200)的混合物）中加入IOOmmo上式（I)化合物、200mmol上式（III)化合物、 7mmo催化劑（為2mmol FeBr3和5mm 〇1六氟乙酰丙酮銅的混合物）和12mmol促進(jìn)劑（為 3mmol(Et0)2Me SiH與9mmol 1-(4-磺酸基）丁基P比啶硫酸氫鹽的混合物），攪拌升溫至 50°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。
[0039] 反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為5%的NaOH 水溶液，調(diào)節(jié)體系PH值為中性，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干 燥，減壓濃縮，將殘留物過300-400目的硅膠柱色譜純化，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙 酮的混合物作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 6%。
[0040] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S : 7. 13-7. 03 (m，4H)，5. 22-5. 13 (m，1H)，3. 09 (dd，J = 4. 8, 16. 8Hz, 1H)，2. 93-2. 82 (m, 3H)，2. 04 (s, 3H)，2. 02-1. 85 (m, 2H)。
[0041] HRMS(ESI) ([M+H]+) :213. 09。
[0042] 實(shí)施例2
[0043]
[0044] 向適量混合有機(jī)溶劑（為體積比為2:1的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)與聚乙二 醇200 (PEG-200)的混合物）中加入IOOmmo上式（I)化合物、250mmol上式（III)化合物、 8mmo催化劑（為2mmol FeBr3和6mm 〇1六氟乙酰丙酮銅的混合物）和15mmol促進(jìn)劑（為 3mmol (EtO) 2Me SiH與12mmol 1- (4-磺酸基）丁基P比啶硫酸氫鹽的混合物），攪拌升溫至 70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。
[0045] 反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，過濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的 NaOH水溶液，調(diào)節(jié)體系pH值為中性，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸 鎂干燥，減壓濃縮，將殘留物過300-400目的硅膠柱色譜純化，以體積比為1:2的乙酸乙酯 和丙酮的混合物作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 4%。
[0046] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S : 7. 12-7. 02 (m，4H)，5. 24-5. 15 (m，1H)，3. 06 (dd，J = 5. 2, 16. 8Hz，1H)，2. 96-2. 83 (m，3H)，2. 58-2. 46 (m，1H)，2. 05-1. 88 (m，2H)，I. 17 (d，J = 6. 8, 3H)，I. 16(d，J = 6. 8, 3H)。
[0047] HRMS(ESI) ([M+H]+) :241. 12。
[0048] 實(shí)施例3
[0049]
[0050] 向適量混合有機(jī)溶劑（為體積比為2:1的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)與聚乙二 醇200 (PEG-200)的混合物）中加入IOOmmo上式（I)化合物、300