一種硫酸氫氯吡格雷晶型i制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷晶型I制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 硫酸氫氯吡格雷（Clopidogrel bisulphate)，化學(xué)名為（S)-α - (2-氯苯 基）-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4Η)-乙酸甲酯硫酸氫鹽(結(jié)構(gòu)如下式)，它能選擇性 地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，從而達(dá)到抑制血小板聚集，減少血栓形成的功效。主要用 于治療動(dòng)脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血 栓性并發(fā)癥等。具有臨床療效顯著、副作用少、耐受性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療血栓性疾病的 一線藥物。近年來(lái)，其市場(chǎng)銷(xiāo)售額一路領(lǐng)先，2008年全球銷(xiāo)售高達(dá)94億美元，2011年超過(guò) 100億美元，銷(xiāo)售收入排名全球第2位，是全球最暢銷(xiāo)的藥物之一。隨著硫酸氫氯吡格雷在 臨床上用藥量的不斷增加，其市場(chǎng)前景更為廣闊。
[0003] 到目前為止，已發(fā)現(xiàn)硫酸氫氯吡格雷有七種晶型，分別是晶型I、晶型II、晶型 III、晶型IV、晶型V、晶型VI和無(wú)定形態(tài)，但僅有晶型I和晶型II可以入藥。晶型II屬于 穩(wěn)定態(tài)晶型，而晶型I屬于亞穩(wěn)態(tài)晶型，晶型I很容易轉(zhuǎn)化成晶型II。晶型I相對(duì)晶型II 而言，具有較高的溶解度和生物口服利用度。因此，晶型I的開(kāi)發(fā)引起了醫(yī)藥界的廣泛重 視。
[0004] 硫酸氫氯吡格雷晶型I的制備有兩種方法，即單一溶劑法和混合溶劑法。常見(jiàn)的 單一溶劑有甲基異丁基酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等；混合溶劑有2-丁醇與正己烷等。不 論使用何種方法都是將濃硫酸滴加到氯吡格雷游離堿溶液中。但上述制備方法存在一定的 缺陷，制備出的產(chǎn)品具有較高的殘留溶劑，而后期的高溫烘料和打漿效果又不明顯，很難進(jìn) 一步去除，過(guò)高的溶劑殘留增加了轉(zhuǎn)晶風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 專(zhuān)利CN 103951675 A使用氯吡格雷游離堿反滴加到硫酸溶液中制備出殘留溶劑 相對(duì)較低、純度較高的硫酸氫氯吡格雷產(chǎn)品，但需要較多的結(jié)晶溶劑，大量的結(jié)晶溶劑一方 面提高了生產(chǎn)成本，另一方面不利于節(jié)能環(huán)保。
[0006] 專(zhuān)利CN 102875568 A公開(kāi)將氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶劑與硫酸的有機(jī)溶劑經(jīng)過(guò) 泵平行加入結(jié)晶器中，以氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種來(lái)制備氯吡格雷硫酸氫鹽晶型 I。該制備方法需要使用一種特制的泵平行加入設(shè)備，對(duì)設(shè)備要求較高，且需要添加高純的 氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種誘導(dǎo)，才能得到較純的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I產(chǎn)品。另 外該專(zhuān)利權(quán)人在答復(fù)審查意見(jiàn)中指出，本發(fā)明人通過(guò)研宄發(fā)現(xiàn)，在制備氯吡格雷硫酸氫鹽 晶型I時(shí)，如果不加入晶種，所制得的產(chǎn)品易成油（即不發(fā)生結(jié)晶）或結(jié)塊（即存在不同的晶 型)，不能保證工藝的重復(fù)性以及所得的產(chǎn)品純度。因此，急需開(kāi)發(fā)一種新的既能得到高純 度的硫酸氫氯比格雷產(chǎn)品，對(duì)環(huán)境友好又適合工業(yè)化大生產(chǎn)的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種高純度且溶劑殘留量低，對(duì)環(huán)境友好易于大工業(yè)生產(chǎn)的 硫酸氫氯吡格雷晶型I的制備方法。
[0008] 本發(fā)明提供的一種硫酸氫氯吡格雷晶型I的制備方法，是通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)實(shí) 現(xiàn)的： 將一定量的有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)瓶中，待降至一定溫度后，往其中同時(shí)滴加氯吡格雷 游離堿有機(jī)溶液和濃硫酸有機(jī)溶液，攪拌析晶、加料完畢后，升溫，恒溫后養(yǎng)晶，養(yǎng)晶完全， 過(guò)濾，干燥得到硫酸氫氯吡格雷晶型I產(chǎn)品。
[0009] 該方法所述的有機(jī)溶劑為酮、酯或醚類(lèi)溶劑，其中，酮類(lèi)優(yōu)選自甲基異丁基酮，酯 類(lèi)優(yōu)選自乙酸乙酯，醚類(lèi)優(yōu)選自甲基叔丁基醚。
[0010] 該方法所述的氯吡格雷游離堿有機(jī)溶液和濃硫酸有機(jī)溶液中使用的有機(jī)溶劑為 酮、酯或醚類(lèi)溶劑，其中，酮類(lèi)優(yōu)選自甲基異丁基酮，酯類(lèi)優(yōu)選自乙酸乙酯，醚類(lèi)優(yōu)選自甲基 叔丁基醚。
[0011] 該方法所述的氯吡格雷游離堿和濃硫酸的摩爾比為1:1. 5 ~ 1:0. 9,優(yōu)選比例為 1:1. 1 ~ 1:0. 95〇
[0012] 該方法所述的氯吡格雷游離堿有機(jī)溶液的濃度為0. 1 ~ 1.0 g/mL，優(yōu)選濃度為 0. 3 ~ 0. 6 g/mL。
[0013] 該方法所述的濃硫酸有機(jī)溶液的濃度為0. 1 ~ 0. 5 g/mL，優(yōu)選濃度為0. 2 ~ 0. 4 g/mL〇
[0014] 該方法所述的氯吡格雷游離堿有機(jī)溶液和反應(yīng)有機(jī)溶劑體積比為1:1 ~ 1:5,優(yōu) 選比例為1:2 ~ 1:4。
[0015] 該方法所述的滴加溫度為-20 ~ 10°C，優(yōu)選溫度為-10 ~ 0°C。
[0016] 該方法所述的滴加時(shí)間為0. 5 ~ 3 h，優(yōu)選時(shí)間為I ~ 2 h。
[0017] 該方法所述的升溫溫度為20 ~ 40°C，優(yōu)選溫度為25 ~ 35°C。
[0018] 該方法所述的恒溫時(shí)間為3 ~ 20 h，優(yōu)選時(shí)間為5 ~ 15 h。
[0019] 本發(fā)明提供優(yōu)選的技術(shù)方案： 在反應(yīng)瓶中加入50 mL甲基異丁基酮溶液中，將反應(yīng)溫度降至-10 ~ (TC，然后往反應(yīng) 瓶中同時(shí)滴加氯吡格雷游離堿甲基異丁基酮溶液和濃硫酸甲基異丁基酮溶液，I. 5 h滴加 完畢，升溫至25 ~ 35°C。在此溫度下，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，析出類(lèi)白色晶體，抽濾、減壓干燥， 得到硫酸氫氯吡格雷晶型I產(chǎn)品。
[0020] 采用本發(fā)明硫酸氫氯吡格雷的制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1.操作方便，后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊的設(shè)備，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0021] 2.在制備過(guò)程中，不需要高純度的晶種誘導(dǎo)和大量的結(jié)晶溶劑，工藝簡(jiǎn)便，重復(fù) 性好，且對(duì)環(huán)境友好。
[0022] 3.獲得最終產(chǎn)品溶劑殘留量低，純度高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明。以下實(shí)施例只是說(shuō)明本發(fā)明，而并非以任何 方式限制本發(fā)明。
[0024] 硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量檢測(cè)與分析分別參考美國(guó)藥典及歐洲藥典中規(guī)定的硫酸 氫氯吡格雷檢測(cè)分析方法。
[0025] 實(shí)施例1 :將50 mL甲基異丁基酮溶液加入到反應(yīng)瓶中，然后將其冷卻至-20°C， 再往反應(yīng)液中同時(shí)滴加10 g氯啦格雷游離堿（50 mL甲基異丁基酮稀釋)和3.11 g濃硫酸 (31 mL甲基異丁基酮稀釋)，0. 5 h滴加完畢，升溫至25°C。在此溫度下，攪拌反應(yīng)3小時(shí)， 過(guò)濾、在55°C下真空干燥，得到白色固體，經(jīng)XRD檢測(cè)為硫酸氫氯吡格雷晶型I。收率89 %， 純度為 99.7%，mp: 183 ~ 185°C。
[0026] 實(shí)施例2 :將50 mL甲基異丁基酮溶液加入到反應(yīng)瓶中，然后將其冷卻至-KTC， 再往反應(yīng)液中同時(shí)滴加10 g氯R比格雷游離堿（17 mL甲基異丁基酮稀釋)和4.66 g濃硫酸 (10 mL甲基異丁基酮稀釋)，1 h滴加完畢，升溫至20°C。在此溫度下，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，過(guò) 濾、在55°C下真空干燥，得到白色固體，經(jīng)XRD檢測(cè)為硫