吡唑衍生物的多晶型物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3, 4, 5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙 基-(S)-吡咯烷-3-基）-6,7,8,9_四氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-氧基）-四 氫-2H-吡喃-2-甲酸的多晶型物。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)，也稱(chēng)為聚腺苷 二磷酸核糖合成酶（PARS)或聚腺苷二磷酸轉(zhuǎn)移酶（PADPRT)，是存在于真核細(xì)胞中的一個(gè) 關(guān)鍵細(xì)胞核酶家族之一。到目前為止，已經(jīng)確認(rèn)的PARP這個(gè)細(xì)胞核酶大家族有18個(gè)成員， 其中含量最豐富的成員PARP-I起到90%以上的二磷酸核糖的聚合作用。
[0003] 另一個(gè)成員PARP-2結(jié)構(gòu)上和PARP-I最接近，二者都含有3個(gè)區(qū)域：一個(gè)是含有兩 個(gè)"鋅指"結(jié)構(gòu)的DNA結(jié)合和核酸定位區(qū)域，這個(gè)區(qū)域通過(guò)"鋅指"結(jié)構(gòu)識(shí)別DNA的損傷；其 次是中心自修飾區(qū)域，包含15個(gè)高度保守的谷氨酸殘基，被認(rèn)為是自身聚腺苷二磷酸核糖 化的靶位；第三是含有NAD結(jié)合位點(diǎn)和合成聚腺苷二磷酸核糖催化位點(diǎn)的C端區(qū)域。在人 的全身細(xì)胞中，尤其是在免疫細(xì)胞和生殖細(xì)胞中，PARP的含量是相當(dāng)豐富的。很多生理過(guò) 程中都有聚ADP核糖化發(fā)生，其多重作用包括染色質(zhì)的降解、DNA的復(fù)制、DNA的修復(fù)、基因 的表達(dá)、細(xì)胞的分裂和分化以及細(xì)胞的凋亡。
[0004] PARP還在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)各種蛋白的表達(dá)，包括介導(dǎo)炎癥的NO合成酶等。PARP作 為DNA的單鏈或雙鏈損傷的傳感器，在DNA損傷應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。當(dāng)DNA的雙鏈或單鏈由 于輻射、氧化劑和烷基化藥物等作用出現(xiàn)斷裂時(shí)，PARP活性會(huì)顯著增強(qiáng)。一旦被激活，PARP 將NAD切割為煙酰胺和ADP核糖并將后者聚合到包括組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和PARP本身的核受 體蛋白上，形成一個(gè)與核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚體（PAR)。具有高度負(fù)電 荷的此高聚體的形成，導(dǎo)致DNA和組合蛋白之間的靜電脈沖，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松弛。
[0005] PARP有利于染色質(zhì)重組、DNA修復(fù)及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的進(jìn)行。造成了其他諸如XRCCl/ LIGIII等DNA修復(fù)酶的侵入，是DNA修復(fù)機(jī)制的關(guān)鍵步驟。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA 損傷中所起的作用有著相反的兩個(gè)方面：一方面，PARP是細(xì)胞存活并保持染色體穩(wěn)定的一 個(gè)重要因素；另一方面，PARP過(guò)度激活是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的重要原因之一。產(chǎn)生這個(gè)矛盾的 主要原因在于外界刺激(如烷基化試劑、射線(xiàn)、氧化等)所造成DNA損傷程度的不同。當(dāng)細(xì)胞 受到輕微的損傷時(shí)，PARP被激活，修復(fù)損傷的部位；當(dāng)細(xì)胞遭受較強(qiáng)的損傷時(shí)，PARP被過(guò)度 激活，將消耗大量的NAD,進(jìn)而耗竭細(xì)胞中的ATP,使細(xì)胞處于能量缺乏狀態(tài),從而導(dǎo)致細(xì)胞 的壞死或凋亡。
[0006] 化合物3, 4, 5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氫-3H-吡唑并[3, 4-c]異喹啉-5-氧基）-四氫-2H-吡喃-2-甲酸，結(jié)構(gòu)如：
[0007]
[0008] 最早公開(kāi)于W02011147296,也是PARP抑制劑藥物，用來(lái)治療乳腺癌、卵巢癌、黑色 素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌等腫瘤疾病。對(duì)用于原料藥和藥品開(kāi)發(fā)的化合物 (I)的其它固體形式存在著需求。本發(fā)明由此而來(lái)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的在于提供一種3, 4, 5-三羥基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氫-3H-吡唑并[3, 4-c]異喹啉-5-氧基）-四氫-2H-吡喃-2-甲 酸的新晶型物，包括溶劑化物形式。這些多晶型顯示可用于獲得新的藥理特性且可用于原 料藥和藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的新物理性質(zhì)。
[0010] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：
[0011] 一種式（I)的化合物的結(jié)晶形式、
[0012]
[0013] 或者式（I)的化合物的結(jié)晶形式的溶劑化物、或者式（I)的化合物的結(jié)晶形式的 鹽、或者式（I)的化合物的結(jié)晶形式的鹽的溶劑化物。
[0014] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有晶型A，其中所述多晶型 物由粉末XRD光譜表征，所述粉末XRD光譜在2 Θ衍射角7.412 °、9. 451°、12. 094°、 12. 990 °、13. 459 °、14. 185°、14. 674 °、14. 999 °、16. 499 °、17. 131°、18. 090 °、 19.393 ° ,19.606 ° ,21.320 ° ,21.961° ,22.570 ° ,23.238 ° ,23.867 ° ,24.117° , 24.444 ° ,25.822 ° ,28.188 ° ,29.099 ° ,30.145 ° ,30.732 ° ,32.883 ° ,33.784 ° , 35. 299°和38.492°處具有峰；其中2 Θ衍射角誤差為+/-0.2°。
[0015] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有如圖1和表1所示的XRD光 譜。
[0016] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有晶型B，其中所述多晶型物由 粉末XRD光譜表征，所述粉末XRD光譜在2 Θ衍射角5.509°、6. 333°、8. 367°、10. 184°、 12. 785 °、13. 936 °、14. 568 °、15. 000 °、16. 670 °、16. 826 °、17. 186°、17. 773 °、 18.630。、19· 391。、20· 750。、22· 350。、23· 038。、23· 745。、24· 900。、25· 393。處具有 峰；其中2 Θ衍射角誤差為+/-0.2°。
[0017] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有如圖2和表2所示的XRD光 譜。
[0018] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有晶型C，其中所述多晶型物由 粉末XRD光譜表征，所述粉末XRD光譜在2 Θ衍射角7.327°、8. 506°、9. 365°、10. 257°、 11.211 °、12· 013 °、12· 889 °、13· 431 °、13· 976 °、14· 665 °、15· 088 °、15· 731 °、 16. 389 °、16. 962 °、17. 820 °、18. 679 °、19. 495 °、21.232 °、22. 452 °、23. 153 °、 23.752。、24.984。、25·74Γ、26.876。、28·07Γ、29.989。處具有峰；其中 2Θ 衍射角 誤差為+/_〇. 2°。
[0019] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有如圖3和表3所示的XRD光 譜。
[0020] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有晶型D，其中所述多晶型物 由粉末XRD光譜表征，所述粉末XRD光譜在2 Θ衍射角8.862 °、10. 488°、11. 212°、 11.421 °、12· 717 °、13· 968 °、14· 335 °、15· 025 °、17· 959 °、19· 063 °、19· 627 °、 21.239 °、21. 978 °、22. 624 °、23. 437 °、24. 697 °、26. 667 °、28. 195 °、31. 235 °、 35. 724°處具有峰；其中2 Θ衍射角誤差為+/-0.2°。
[0021] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有如圖4和表4所示的XRD光 譜。
[0022] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有多晶型Ε，其中所述多晶型 物由粉末XRD光譜表征，所述粉末XRD光譜在2 Θ衍射角7.211 °、8. 949°、9. 267°、 10.633 ° ,11.245 ° ,11.505 ° ,11.702 ° ,12.799 ° ,14.127° ,15.269 ° ,16.321° , 18.187 °、19· 238 °、21· 247 °、22· 200 °、22· 898 °、23· 255 °、23· 653 °、23· 959 °、 25.77Γ、26.828°、28.477°、35.495° 處具有峰；其中 2Θ 衍射角誤差為+/-0.2°。
[0023] 優(yōu)選的式（I)的化合物結(jié)晶形式的溶劑化物，其具有如圖5和表5所示的XRD光 譜。
[0024] 優(yōu)選的式（I)的化合物，其具有多晶型F其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表 征，所述粉末 XRD 光譜在 2 Θ 衍射角 7.268°、KX 158°、13. 020°、13. 496°、14 708°、 15.975 ° ,16.972 ° ,17.994 ° ,19.582 ° ,20.414° ,21.226 ° ,22.168 ° ,23.085 ° , 24. 112。、26. 290。、28. 405°、30. 936。、36. 389。處具有峰；其中 2Θ 衍射角誤差為 +/-0.2°。
[0025] 優(yōu)選的式（I)的化合物，其具有如圖6和表6所示的XRD光譜。
[0026] 優(yōu)選的式（I)的化合物，其具有多晶型G其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表 征，所述粉末 XRD 光譜在 2 Θ 衍射角 7.306 °、9· 087°、KX 704°、IL 358°、IL 732 °、 13.130°、14· 285 °、15· 338 °、16· 949 °、18· 217°、19· 312°、19· 871°、21· 677 °、 22.282。、23· 253。、23· 937。、24· 995。、26· 926。、28· 691。、31· 586。、35· 946。處具有 峰；其中2 θ衍射角誤差為+/-〇. 2°。
[0027] 優(yōu)選的式（I)的化合物，其具有如圖7和表7所示的XRD光譜。
[0028] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含所述的結(jié)晶化 合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
[0029] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于治療由PARP所介導(dǎo)的疾病的方法，包括給 予需要這種治療的患者有效量的所述的化合物。
[0030] 優(yōu)選的，所述由PARP所介導(dǎo)的疾病選自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰 腺癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌。
[0031] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述的結(jié)晶化合物制備用于治療由PARP所介導(dǎo) 的疾病的藥物的用途。
[0032] 優(yōu)選的，所述疾病選自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié) 腸癌。
[0033] 其中所述結(jié)晶化合物為化合物的結(jié)晶形式、或者化合物的結(jié)晶形式的溶劑化物、 或者化合物的鹽的結(jié)晶形式、或者化合物的鹽的結(jié)晶形式的溶劑化物。
[0034] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述的化合物的制備方法，所述方法包括將式 (I)的化合物用水或者水與其他溶劑的混合溶劑進(jìn)行結(jié)晶的步驟。
[0035] 優(yōu)選的，所述方法中其他溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、甲苯、二甲苯、氯 苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醚、苯 甲醚、異丙醚、丙酮，環(huán)己酮、乙腈、四氫呋喃、DMF、二甲基亞砜的一種或者兩種以上的任意 組合。
[0036] 優(yōu)選的，所述方法具體包括以下步驟：
[0037] (1)將化合物3, 4, 5-三羥基-6-