一種羥溴化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種羥溴化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前很多天然產(chǎn)物和藥物分子中都含有鹵素，烯烴的鹵化反應(yīng)是一種很重要的引 進(jìn)鹵素的方法。具有光學(xué)活性的1，2-羥溴化合物能通過衍生得到一系列的天然產(chǎn)物中間 體，傳統(tǒng)的合成具有光學(xué)活性的羥溴化合物的方法是通過溴負(fù)離子進(jìn)攻環(huán)氧中間體開環(huán)得 到，但往往通過酸，醇等作為親核試劑，需要進(jìn)一步反應(yīng)來獲得目標(biāo)產(chǎn)物，制備過程復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種羥溴化合物的制備方法。該方法以水為親核試劑，一步 制備得到羥溴化合物。
[0004] 本發(fā)明所提供的羥溴化合物的制備方法，包括如下步驟：在催化劑存在下，將式I 所示化合物和N-溴苯甲酰胺于有機(jī)溶劑和水組成的混合液中進(jìn)行反應(yīng)，即可得到羥溴化 合物（式Π 所示化合物）。
[0005]
[0006] 所述式I和式II中，R1均為氫或C1-C3的烷基；R2均為氫或C1-C3的烷基；R 3均 為氫或C1-C4的烷基；X均為H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br和苯環(huán)中的任一種。
[0007] 所述式I和式II中，X的結(jié)合位點(diǎn)可為苯環(huán)上剩余的5個未結(jié)合位點(diǎn)中的至少一 個，X的個數(shù)可為1-3個，具體可為1-2個。
[0008] 所述式I和式II中，R1具體可為氫或甲基，R 2具體可為氫或甲基，R 3具體可為氫 或亞乙基。
[0009] 所述式I和式II中，R3具體為C1-C4的亞烷基時，所述C1-C4的亞烷基的一端與 苯環(huán)上鄰近的位點(diǎn)鍵合。
[0010] 上述制備方法中，所述催化劑為式π I所示化合物（(DHQD) 2PHAL)。
[0011]
[0012] 所述式I所示化合物、N-溴苯甲酰胺和式III所示化合物的摩爾比為 (9-11) : (11-13) :1，具體可為 10:12:1。
[0013] 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-40~-60°C，反應(yīng)時間為72~120h。
[0014] 所述有機(jī)溶劑和水組成的混合液中有機(jī)溶劑和水的體積比為（20-2) : 1，具體可為 5:1，其中，所述有機(jī)溶劑具體可為丙酮。
[0015] 所述反應(yīng)優(yōu)選為先將N-溴苯甲酰胺和式III所示化合物（(DHQD)2PHAl)加入有 機(jī)溶劑和水組成的混合液中，于-40°C - -60°C下攪拌處理10_20min，再加入式I所示化合 物，于-40~-60°C下反應(yīng)72~120h。
[0016] 上述制備方法中，所述反應(yīng)結(jié)束后，還包括用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)的步 驟。
[0017] 上述制備方法中，還包括對所述羥溴化合物（式II所示化合物）進(jìn)行純化的步 驟，具體步驟如下：對所得羥溴化合物進(jìn)行分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥， 過濾，旋蒸濃縮，柱層析得到純化后的羥溴化合物；
[0018] 其中，所述干燥的干燥劑為無水硫酸鎂；
[0019] 所述柱層析的條件為：裝柱溶劑為石油醚；洗脫劑為體積比（25~10) : 1的石油 醚和乙酸乙酯的混合液；所用柱的填料為200-300目的硅膠，規(guī)格為直徑12mm X高160mm。
[0020] 所述式II所示化合物為如下化合物中的任意一種：
[0021]
[0022]
[0023] 本發(fā)明以不同結(jié)構(gòu)苯乙烯類底物和N-溴苯甲酰胺為原料，在（DHQD)2PHAl的作用 下，一步有效地合成了一系列羥溴化合物。該方法原料簡單易得、親核試劑水無毒無害，反 應(yīng)條件溫和、操作簡便、具有原子經(jīng)濟(jì)型、對映異構(gòu)體過量可高達(dá)88%，產(chǎn)量高達(dá)94%，得 到高對映選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物。這類化合物和環(huán)氧開環(huán)產(chǎn)物具有截然不動的區(qū)域選擇性，同 時引入的C-Br鍵和C-O鍵，均可以發(fā)生進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，具有很大的應(yīng)用價值。
【附圖說明】
[0024] 圖1為實(shí)施例1中羥溴化合物的制備流程圖。
[0025] 圖2為實(shí)施例2中羥溴化合物的制備流程圖。
[0026] 圖3為實(shí)施例3中羥溴化合物的制備流程圖。
[0027] 圖4為實(shí)施例4中羥溴化合物的制備流程圖。
[0028] 圖5為實(shí)施例5中羥溴化合物的制備流程圖。
[0029] 圖6為實(shí)施例6中羥溴化合物的制備流程圖。
[0030] 圖7為實(shí)施例7中羥溴化合物的制備流程圖。
[0031] 圖8為實(shí)施例8中羥溴化合物的制備流程圖。
[0032] 圖9為實(shí)施例9中羥溴化合物的制備流程圖。
[0033] 圖10為實(shí)施例10中羥溴化合物的制備流程圖。
[0034] 圖11為實(shí)施例11中羥溴化合物的制備流程圖。
[0035] 圖12為實(shí)施例12中羥溴化合物的制備流程圖。
[0036] 圖13為實(shí)施例13中羥溴化合物的制備流程圖。
[0037] 圖14為實(shí)施例14中羥溴化合物的制備流程圖。
[0038] 圖15為實(shí)施例15中羥溴化合物的制備流程圖。
[0039] 圖16為實(shí)施例16中羥溴化合物的制備流程圖。
[0040] 圖17為實(shí)施例17中羥溴化合物的制備流程圖。
[0041] 圖18為實(shí)施例18中羥溴化合物的制備流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此，凡在本 發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范 圍之內(nèi)。
[0043] 下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0044] 下述各個實(shí)施例中，PhCONHBr為N-溴苯甲酰胺；(DHQD)2PHAL為式III所示化合 物。
[0045] 實(shí)施例1、制備（S)-2-溴-1-苯基乙醇：
[0046] 按圖1中的流程圖制備：
[0047] 在試管中加入（DHQD) 2PHAL (0· 0389g，0· 05mmol)和 N-溴苯甲酰胺（0· 120g， 0. 6mmol)，溶于5mL丙酮和ImL水，在-40°C下攪拌15min，然后加入式I-a所示化合物 (0. 0521g，0. 5mmol)，在-40°C下反應(yīng)72h，加入IOmL飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，分液，水相 用二氯甲烷（IOmL X 3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，收率為 64%，通過HPLC測試得知：產(chǎn)物中一種對映體比另外一種對映體過量60% (即對映體過量 60% ) 〇
[0048] HPLC條件：手性O(shè)D-H柱；正己烷：異丙醇的體積比為95 :5 ;流速：1.0 mL/min ;吸 收波長：210nm。
[0049] 結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下！1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 7. 42-7. 30 (m, 5H)，4. 93 (dt, J = 9. 2, 3. 2Hz, 1H), 3. 65 (dd, J = 10. 4, 3. 2Hz, 1H), 3. 55 (dd, J = 10. 4, 9. 2Hz, 1H), 2. 62 (d, J = 3. 2Hz, 1H) ;13C NMR(100Hz, CDCl3) δ 140. 5, 128. 9, 128. 7, 126. 2, 74. 0, 40. 4.
[0050] 經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所合成的化合物為目標(biāo)化合物（S)-2-溴-I-苯基乙醇，結(jié)構(gòu)式如式 ΙΙ-a戶斤示。
[0051] 實(shí)施例2、制備（S)-2-溴-1-(2-甲基苯基）乙醇：
[0052] 按圖2中的流程圖制備：
[0053] 在試管中加入（DHQD) 2PHAL (0· 0389g，0· 05mmol)和 N-溴苯甲酰胺（0· 120g， 0. 6mmol)，溶于5mL丙酮和ImL水，在-40 °C下攪拌15min，然后加入式I_b (0. 0591g， 0. 5mmol)，在-40 °C下反應(yīng)72h，加入IOmL飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲燒 (IOmL X 3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，收率為78%，對映體 過量（測HPLC所得數(shù)值）83%。
[0054] HPLC條件：手性O(shè)D-H柱；正己烷：異丙醇的體積比為95 :5 ;流速：1.0 mL/min ;吸 收波長：220nm〇
[0055] 結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：? NMR (400Hz, CDCl3) δ 7. 42-7. 30 (m, 5H)，4. 93 (dt, J = 9. 2, 3. 2Hz, 1H), 3. 65 (dd, J = 10. 4, 3. 2Hz, 1H), 3. 55 (dd, J = 10. 4, 9. 2Hz, 1H), 2. 62 (d, J = 3. 2Hz, 1H) ;13C NMR(100Hz, CDCl3) δ 140. 5, 128. 9, 128. 7, 126. 2, 74. 0, 40. 4.
[0056] 經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所合成的化合物為目標(biāo)化合物（S)-2-溴-I-(2-甲基苯基）乙醇，結(jié) 構(gòu)式如式Π -b所示。
[0057] 實(shí)施例3、制備（S) _2_漠-1-(2_乙基苯基）乙醇：
[0058] 按圖3中的流程圖制備：
[0059] 在試管中加入（DHQD) 2PHAL (0· 0389g，0· 05mmol)和 N-溴苯甲酰胺（0· 120g， 0. 6mmol)，溶于5mL丙酮和ImL水，在-40 °C下攪拌15min，然后加入式I-c (0. 0661g， 0. 5mmol)，在-40 °C下反應(yīng)72h，加入IOmL飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲燒 (IOmL X 3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，收率為68%，對映體 過量（測HPLC所得數(shù)值）71 %。
[0060] HPLC條件：手性AD-H柱；正己烷：異丙醇的體積比為95 :5 ;流速：1.0 mL/min ;吸 收波長：220nm〇
[0061] 結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下！1H NMR(400Hz, CDC13) δ 7. 55-7. 47 (m, 1H), 7. 30-