N-(4-氟芐基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽 ...的制作方法
【專利說(shuō)明】N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基脈啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基 丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽的晶型及其制備方法 所屬技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽的晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（式I所示化合物），又名Pimavanserin,，是由美國(guó)生物制藥公司阿卡迪亞（Acadia)研 發(fā)的抗精神病藥物，用于改善帕金森氏病精神癥狀，目前處在臨床階段。
[0003] 目前全世界帕金森氏病患者約七百萬(wàn)到一千萬(wàn)，而50%以上的帕金森氏病患者曾 有過(guò)精神癥狀。這些精神癥狀主要表現(xiàn)為幻覺(jué)和妄想，給帕金森氏病患者的治療和護(hù)理帶 來(lái)更大挑戰(zhàn)。經(jīng)典抗精神病藥物有多巴胺D2拮抗效應(yīng)，因此這些帕金森氏病伴精神癥狀患 者可供選擇藥物甚少。Pimavanserin是一種血清5-輕色胺2A型受體（5-HT2A)選擇性反 向激動(dòng)劑，因其高選擇性而較目前其他抗精神病藥副作用少，既往研究表明其對(duì)帕金森氏 病精神癥狀安全有效。其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004]
[0005] 通過(guò)成鹽方式提高候選化合物的溶解度已成為藥物研發(fā)早期階段的重要手段。與 藥物的游離形式相比，適宜的藥物鹽型能提高藥物的溶解度，增加物理化學(xué)穩(wěn)定性，而且藥 物成鹽后還可改善其熔點(diǎn)、吸濕性、結(jié)晶類型等物理性質(zhì)，對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)藥物劑型具有重要 作用。一種鹽型可能存在多晶型。不同晶型在穩(wěn)定性、吸濕性、溶解度等方面有顯著的差 異，從而不同程度地影響藥物的均一性、生物利用度、療效和安全性。
[0006] Pimavanserin已有多種鹽型的報(bào)道。原研公司阿卡迪亞（Acadia)在專利 CN101031548B中公開(kāi)了 N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧 基）-苯基甲基）脲的多種鹽及其晶型，包括檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、 磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和乙二磺酸鹽。在專利CN101035759B中公開(kāi)了 N-(4-氟芐 基）-N-(l-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽及其6 種晶型，分別命名為A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型及F晶型。本發(fā)明人在研究過(guò)程 中，發(fā)現(xiàn)N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲 半酒石酸鹽還存在另外一種晶型，不同于上述專利公開(kāi)的6種晶型。令人驚奇的是，這種晶 型具有優(yōu)良的特性：溶解度高，穩(wěn)定性好，引濕性低，制備方法簡(jiǎn)單且重復(fù)性好，在工業(yè)生產(chǎn) 中具有優(yōu)越性，適合制劑工藝過(guò)程和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲 基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽的晶型，命名為晶型I。
[0008] 酒石酸存在（L)-酒石酸和（D)-酒石酸。本發(fā)明所述N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽是式I所示化合物與酒 石酸以摩爾比2:1組合形成。N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基 丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽包括以下結(jié)構(gòu)：
[0009] N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（L)-半酒石酸鹽具有式II所示結(jié)構(gòu)：
[0010]
[0011] N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（D)-半酒石酸鹽具有式III所示結(jié)構(gòu)：
[0012]
[0013] 一方面，式（II )的晶型為本發(fā)明公開(kāi)的單獨(dú)方面。同樣，式（III)的晶型也為本 發(fā)明公開(kāi)的單獨(dú)方面。本領(lǐng)域已知，結(jié)晶（D)-半酒石酸鹽將形成和結(jié)晶（L)-半酒石酸鹽 相同的晶型并具有相同的性質(zhì)。參閱WO 2008/083319,其討論結(jié)晶對(duì)映異構(gòu)體的性質(zhì)。式 (II )和式（III)混合物的晶型為本發(fā)明公開(kāi)的另一方面。
[0014] 一方面，本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為 14.0° ±0.2°、17.0° ±0.2°、18.6° ±0.2°、6.1° ±0.2°、4.8° ±0.2°、 20. 9° ±0.2°處具有特征峰。
[0015] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 19.4° ±0.2°、10. 8° ±0.2°、5. 4° ±0.2° 處具有特征峰。
[0016] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射（XRPD)圖基本 上與圖1 一致。
[0017] 另一方面，本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，加熱至80. 6°C附近開(kāi)始出現(xiàn)吸熱 峰，加熱至124. 8°C附近開(kāi)始出現(xiàn)第二個(gè)吸熱峰。其差示掃描量熱（DSC)分析圖基本上與圖 2-致。
[0018] 另一方面，本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，加熱至KKTC具有約5. 95%的失 重，其熱重分析（TGA)圖基本上與圖3 -致。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供的晶型I是水合物。
[0020] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-N'-(4_(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的制備方法，其制備 方法包括如下步驟：
[0021] 1)將N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲 基）脲半酒石酸鹽的粉末溶解于水中；
[0022] 2)將1)中所得溶液冷凍干燥，獲得疏松粉末狀固體；
[0023] 3)將2)中所得固體溶解于二氯甲烷與有機(jī)烷烴的混合溶劑中，在一定溫度條件 下攪拌即可得到。
[0024] 更進(jìn)一步的，步驟3)中所述混合溶劑，二氯甲烷與有機(jī)烷烴的體積比優(yōu)選1:10至 1:1之間。所述有機(jī)烷烴優(yōu)選正庚烷。
[0025] 更進(jìn)一步的，步驟3)所述溫度條件，優(yōu)選_20°C至50°C之間。
[0026] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含有效治療量的N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4-(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I和藥用輔料的藥 物組合物。一般是將治療有效量的N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-N'-(4-(2-甲 基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥物 組合物或制劑，該藥物組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。
[0027] 本發(fā)明所述的藥物組合物中，N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I，可用于制備抗精神 病藥物制劑中的用途。
[0028] 本發(fā)明的有益效果為：
[0029] 專利CN101035759B中A晶型是一種穩(wěn)定的半水合物晶型，可直接用于工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0030] 本發(fā)明提供的晶型I與A晶型相比，穩(wěn)定性更好。更穩(wěn)定的晶型對(duì)于提高藥物質(zhì) 量具有重要意義，能減少多晶型藥物由于轉(zhuǎn)晶導(dǎo)致藥物的療效和安全性的改變。
[0031] 本發(fā)明提供的晶型I與A晶型相比，具有較低的引濕性，不易受高濕度的影響而 潮解，方便藥物長(zhǎng)期貯存放置。
[0032] 本發(fā)明提供的晶型I在模擬生物介質(zhì)中溶解度好，其中，在SGF(人工胃 液），F(xiàn)aSSIF (空腹?fàn)顟B(tài)下的人工腸液），F(xiàn)eSSIF (進(jìn)食狀態(tài)下的人工腸液）和水中，溶解度 均大于100mg/mL，有利于提高藥物的生物利用度，對(duì)于藥物療效及安全性的提高具有重要 意義。
[0033] 本發(fā)明提供的晶型I制備工藝簡(jiǎn)單且重復(fù)性好，成本低廉，適合直接用于工業(yè)化 生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0034] 圖1為N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）_苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的XRPD圖
[0035] 圖2為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的DSC圖
[0036] 圖3為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的TGA圖
[0037] 圖4為N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）_苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I XRro對(duì)比圖（a為晶型I放置前的XRro圖，b為晶型I在25°C， 60%相對(duì)濕度條件下放置60天后的XRro圖，C為晶型I在40°C，75%相對(duì)濕度條件下放置 60天后的XRPD圖）
[0038] 圖5為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I XRro對(duì)比圖（上圖為晶型I放置前的XRPD圖，下圖為晶型I 在4 °C條件下放置7天后的XRPD圖）
[0039] 圖6為專利CN101035759B中A晶型的XRPD對(duì)比圖（上圖為A晶型放置前的XRPD 圖，下圖為A晶型在4°C條件下放置7天后的XRPD圖）
[0040] 圖7為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基