用于合成依托考昔的對照品的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成的領(lǐng)域，涉及一種非留體抗炎藥依托考昔制備過程中所使用 的對照品的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依托考昔商品名為安康信，最早由Merck公司研發(fā)成功，2002年在墨西哥上市，分 子式為<18!115(：1隊(duì)025，化學(xué)名為：5-氯-6-甲基-3-[4-(甲磺?；┍交鵠-2,3-聯(lián)吡啶。 結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 依托考昔是一種高選擇性地環(huán)氧化酶_2 (COX-2)抑制劑，目前已被全球70多個(gè)國 家證明可被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性腰痛、急性疼痛、 骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等疾病。
[0005] 專利US5861419、EP6040319等報(bào)道依托考昔的合成方法為：以對甲砜基苯乙酸 與6-甲基煙酸甲酯為原料，在格氏試劑作用下縮合制得關(guān)鍵中間體1-(6-甲基-3-吡啶 基）-2-[4-(甲磺?；┍交鵠乙酮（化合物C)，然后與2-氯-N，N-二甲氨基三亞甲基六 氟磷酸鹽進(jìn)行加成、環(huán)合得到依托考昔，具體合成路線如方案1所示：
[0006]
[0007] EP2551265報(bào)道了在合成依托考昔關(guān)鍵中間體化合物C的過程中，會產(chǎn)生一種性 質(zhì)與其非常相似的物質(zhì)，即1-(6-甲基-3-吡啶基）-2-[[4-[6_甲基3-吡啶基]-2-氧代 乙基]苯基]磺?；彝ɑ衔顳)，很難通過重結(jié)晶等常規(guī)方法將其除去，通常會留在中 間產(chǎn)物中進(jìn)入下一步反應(yīng)體系，最終會與2-氯-N，N-二甲氨基三亞甲基六氟磷酸鹽進(jìn)一步 反應(yīng)生成另一種難以除去的雜質(zhì)2-((4-(5-氯-6' -甲基-[2, 3' -聯(lián)吡啶]-3-基）苯基） 磺?；?1-(6-甲基吡啶-3-基）乙酮，即化合物A。因此，在依托考昔的工業(yè)合成中，總是 需要雜質(zhì)化合物A作為對照品，以跟蹤反應(yīng)體系中化合物A的生成情況。
[0008] 為了獲得化合物A，本發(fā)明的發(fā)明人原先是通過柱層析分離化合物C粗產(chǎn)品 時(shí)收集雜質(zhì)化合物D，然后通過高效制備液相色譜進(jìn)行提純，最后將提純的化合物D與 2-氯-N，N-二甲氨基三亞甲基六氟磷酸鹽反應(yīng)，得到化合物A(Schemd)。
[0009]
[0010] 這種制備方法非常艱難，因?yàn)樵谥苽浠衔顲時(shí)，所生成的化合物D的含量很低， 不超過4%，想富集到足以合成化合物A的量，需要花費(fèi)大量的勞動。
[0011] 因此為了方便在合成依托考昔時(shí)提供對照品，辨別此類雜質(zhì)，從而避免或減少此 類雜質(zhì)的產(chǎn)生，提供一種此類雜質(zhì)的制備方法十分必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明第一方面提供化合物2- ((4- (5-氯-6' -甲基-[2, 3' -聯(lián)吡啶]-3-基）苯 基）磺酰基）-1-(6-甲基吡啶-3-基）乙酮（化合物A)的合成方法，其反應(yīng)方程式為：
[0013]
[0014] 本發(fā)明第二方面提供1-(6-甲基-3-吡啶基）-2-[[4-[6-甲基3-吡啶基]-2-氧 代乙基]苯基]磺?；彝ɑ衔顳)的合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0015]
[0016] 本發(fā)明的上述方法所合成的化合物A和D可以作為工業(yè)合成非留體抗炎藥依托考 昔過程中的雜質(zhì)對照品。使用該方法，反應(yīng)原料易得，合成方法也很簡單。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 本發(fā)明中，將化合物B或者C溶于有機(jī)溶劑中，然后加入6-甲基煙酸甲酯以及強(qiáng) 堿，攪拌反應(yīng)l_12h，生成化合物A或者D。反應(yīng)完畢后，加入水，用二氯甲烷或者乙酸乙酯 萃取，減壓抽除溶劑，經(jīng)柱層析純化得白色固體或淡黃色固體。優(yōu)選使用的溶劑包括四氫 呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇，其中更優(yōu)選四氫呋喃；使用的強(qiáng) 堿可以是叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、丁基鋰中的一種，其中優(yōu)選叔丁醇 鉀；反應(yīng)物B或者C的質(zhì)量與有機(jī)溶劑的體積比為1:5-1:15 (優(yōu)選1:10);化合物B或者C 與6-甲基煙酸甲酯及強(qiáng)堿的摩爾比為1:1. 0-3. 0:1. 0-3. 0 (優(yōu)選1:1. 5:1. 5);反應(yīng)溫度為 〇°C -溶劑回流溫度（優(yōu)選溶劑回流溫度）。
[0018] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 將 I. 44g(4. Ommol)依托考昔、0· 60g(4. 0mmol)6-甲基煙酸甲酯、0· 22g(4. Ommol) 甲醇鈉與6ml二氯甲烷混合，室溫反應(yīng)10h。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后，加入15ml水，15ml二氯 甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃?。?5ml X 2)，合并二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌兩次，分液， 有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓抽除溶劑，經(jīng)柱層析純化得I. IOg白色固體，即化合物A，收 率 57. 9%，m. P. 187-189?。EIMS m/z(% ) :478. 0(M+，100).
[0021] 1H NMR(500MHz，CDCl3) : δ 2. 588(s，3H)，2. 658(s，3H)，4. 739(s，2H)，7. 126(d，J =8. 5Ηζ, 1Η), 7. 316 (d, J = 8. 5Hz, 1Η), 7. 390 (d, J = 8. 5Hz, 2Η), 7. 498 (s, 1Η), 7. 762 (d, J =2. 5Ηζ, 1Η) , 7. 858 (d, J = 8Ηζ,2Η),8. 161(m, lH),8.491(d,J = 2.0Hz，lH)，8.732 (d，J = 2.5Hz，lH)，9.023(d，J = 2.0Hz，lH).13CMffi(125MHz，CD Cl3) :24. 270, 24. 981，63. 688, 122. 693, 123. 426, 128. 722, 129. 164, 130. 326, 131. 092, 131 .136, 135. 173, 136. 812, 137. 362, 137. 906, 138. 040, 144. 490, 148. 528, 149. 836, 150. 332, 152. 405, 158. 602, 164. 915, 186. 676.
[0022] 實(shí)施例2
[0023] 將 I. 44g(4. Ommol)依托考昔、0· 73g(4. 8mmol)6_ 甲基煙酸甲醋、0· 19g(4. 8mmo1) 氫化鈉（含量為60% )與12ml四氫呋喃混合，加熱至回流反應(yīng)4h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，緩 慢加入15ml水，15ml二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取（I5ml X 2)，合并二氯甲烷，用飽 和食鹽水洗滌兩次，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓抽除溶劑，經(jīng)柱層析純化得1.0 lg 白色固體，即化合物A，收率52. 9%。
[0024] 實(shí)施例3
[0025] 將 2. 88g(8. Ommol)依托考昔、L 81g(12. 0mmol)6-甲基煙酸甲酯、 I. 35g(12. Ommol)叔丁醇鉀與25ml四氫呋喃混合，加熱至回流反應(yīng)4h。TLC檢測反應(yīng)完畢 后，緩慢加入30ml水，35ml二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取（35mlX2)，合并二氯甲 烷，用飽和食鹽水洗滌兩次，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓抽除溶劑，經(jīng)柱層析純化 得2. 32g白色固體，即化合物A，收率60. 7%。
[0026] 實(shí)施例4
[0027] 1，3-雙（6-甲基吡啶-3-基）-2-[4_(甲磺?；┍交鵠丙烷-1，3-二酮的制備
[0028] 將 I. 74g(6. Ommol)化合物 C、l. 36g(9. 0mmol)6_ 甲基煙酸甲醋、I. 01g(9. Ommol) 叔丁醇鉀與21mL四氫呋喃混合，加熱至回流反應(yīng)3h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，緩慢加入30mL 水，40mL二氯甲燒，分液，水相用二氯甲燒萃?。?0mLX2)，合并二氯甲燒，用飽和食鹽水洗 滌兩次，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓抽除溶劑，經(jīng)柱層析純化得I. 56g淡黃色固 體，即化合物 D，收率 63. 8%，m. P. 167. 5-169. 5°C。EMS m/z(% ) :408. 0(M+，100).
[0029] 1H NMR (500MHz, CDCl3) : δ 2. 655 (d, J = 2. 0Hz, 6H), 4. 382 (s, 2H) , 4. 701 (s, 2H), 7. 307 (dd, J = 5. 5Hz, 2H), 7. 465 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 872 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 8. 160 (m, 2H), 9. 028 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 9. 122 (d, J = 2. 0Hz, 1H). 13C NMR(500M Hz, CDCl3) : δ 24. 859, 24. 954, 45. 190, 63. 614, 123. 415, 123. 588, 128. 801，128. 912, 129. 0 99, 130. 689, 136. 135, 136. 820, 137. 440, 140. 972, 149. 515, 150. 297, 164. 055, 164. 791，18 6. 782, 194. 634。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于合成依托考昔的對照品化合物A的制備方法，其通過下述反應(yīng)制得：2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲 烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種。3. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述的強(qiáng)堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇 鈉、氫化鈉和丁基鋰中的一種。4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，依托考昔與6-甲基煙酸甲酯及強(qiáng)堿的摩爾比為 1:1. 5:1. 5〇5. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，使用的有機(jī)溶劑是四氫呋喃，使用的強(qiáng)堿是叔丁 醇鉀。6. -種用于合成依托考昔的對照品化合物D的制備方法，其通過下述反應(yīng)制得： 7. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲 烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種。8. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述的強(qiáng)堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇 鈉、氫化鈉和丁基鋰中的一種。9. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，化合物C與6-甲基煙酸甲酯及強(qiáng)堿的摩爾比為 1:1. 5:1. 5〇10. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，使用的有機(jī)溶劑是四氫呋喃，使用的強(qiáng)堿是叔 丁醇鉀。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成的技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種新的化合物，該化合物具有式A的結(jié)構(gòu)，它是依托考昔的制備過程中產(chǎn)生的一種雜質(zhì)。本發(fā)明公開了其產(chǎn)生的來源以及制備方法，方便在合成依托考昔時(shí)提供對照品，辨別此類雜質(zhì)，從而避免或減少此類雜質(zhì)的產(chǎn)生。
【IPC分類】C07D213/61, C07D213/50
【公開號】CN104961674
【申請?zhí)枴緾N201510437924
【發(fā)明人】張慶華, 陳波, 徐廣宇, 高清姣
【申請人】湖南方盛制藥股份有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年7月23日