一種艾沙康唑中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及艾沙康唑中間體2-甲胺基-3-吡啶甲醇的化學(xué)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾沙康唑和雷夫康唑是三唑類抗真菌藥物，在巴塞利亞的專利CNl 185230中披露 了用于制備艾沙康唑的方法。其路線如下所示：
其中，化合物（2)的制備方法如下：
化合物（1)2-甲胺基-3-吡啶甲醇（CAS No :32399-12-5)作為化合物（2)的關(guān)鍵起始 原料，其合成方法主要有以下三種： 方法1 :
專利W02010089993披露了以2-氯煙酸（3)為起始原料，與甲胺鹽酸鹽，碳酸鉀，溴化 亞銅，在DMF溶劑中，KKTC下反應(yīng)，制備得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸（4)，然后經(jīng)氫化鋁鋰 還原，得到目標(biāo)產(chǎn)物中間體（1)。該方法DMF為高沸點(diǎn)強(qiáng)極性溶劑，處理麻煩，收率不高。而 且氫化鋁鋰不但價(jià)格高，而且反應(yīng)需要無(wú)水，處理不小心容易發(fā)生沖料或者爆炸，不易于放 大。
[0003] 方法 2 :
專利US6812238披露了以2-氯煙酸（3)為起始原料，與草酰氯反應(yīng)制備2-氯煙酰氯， 然后與叔丁醇鉀反應(yīng)制備得到2-氯煙酸叔丁脂（5);然后與甲胺/甲醇溶液反應(yīng)得到2-甲 胺基-3-吡啶甲酸叔丁脂（6);然后經(jīng)氫化鋁鋰還原，得到目標(biāo)產(chǎn)物中間體（1)。該方法甲胺 不但跟（5)的氯反應(yīng)，還要跟甲酸叔丁脂反應(yīng)，產(chǎn)物會(huì)比較雜。而且氫化鋁鋰不但價(jià)格高， 而且反應(yīng)需要無(wú)水，處理不小心容易發(fā)生沖料或者爆炸，不易于放大。
[0004] 方法 3 :
專利US6812238披露了以2-氨基煙酸（7)為起始原料，與2-氯-1，3-二甲基氯化咪 唑啉反應(yīng)制備2-氨基煙酸甲酯；然后與甲酸在醋酸酐溶液中反應(yīng)，得到2-甲酰胺基煙酸甲 酯；然后經(jīng)氫化鋁鋰還原，得到目標(biāo)產(chǎn)物中間體（1)。該方法起始原料2-氨基煙酸價(jià)格昂 貴，醋酸酐也是管制化學(xué)品；而且氫化鋁鋰不但價(jià)格高，而且反應(yīng)需要無(wú)水，處理不小心容 易發(fā)生沖料或者爆炸，不易于放大。
[0005] 以上這三種方法，最后都用氫化鋁鋰還原，需要嚴(yán)格無(wú)水，反應(yīng)危險(xiǎn)，成本高，不易 放大。并且前面各步還分別存在如下問(wèn)題：方法1中，DMF存在處理困難，收率偏低的問(wèn)題； 方法2產(chǎn)物較雜，純化困難；方法3起始原料價(jià)格高，都不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種改進(jìn)的適合工業(yè)化生 產(chǎn)的艾沙康唑中間體2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制備方法。
[0007] 為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下： 一種艾沙康唑中間體的制備方法，所述艾沙康唑中間體為2-甲胺基-3-吡啶甲醇，該 方法包括： (1) 使2-氯煙酸與溶解在甲胺溶液中的甲胺反應(yīng)生成2-甲胺基-3-吡啶甲酸，所述甲 胺溶液為甲胺溶解在水，甲醇或二者的混合物中形成； (2) 使所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸在溶劑中和選自硼氫化鈉/碘、硼氫化鈉/路易斯 酸、紅鋁的還原劑存在下還原為所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
[0008] 一般地，步驟（1)中，反應(yīng)溫度可為60-100°C。優(yōu)選為80-90°C。
[0009] 優(yōu)選地，步驟（1)中，甲胺溶液的質(zhì)量百分比濃度為30~50%，具體如40%。
[0010] 步驟（1)中，可以使所述反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，或者在反應(yīng)后再加入堿進(jìn)行處理， 優(yōu)選前者。
[0011] 優(yōu)選地，控制反應(yīng)時(shí)間為2~5天，使反應(yīng)基本完全。
[0012] 優(yōu)選地，步驟（2)中，先使2-甲胺基-3-吡啶甲酸與硼氫化鈉反應(yīng)，然后控制溫度 0-30°C，加入路易斯酸或者碘，加畢，升溫至回流，直至反應(yīng)結(jié)束。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（2) 中，控制溫度〇_5°C，加入路易斯酸或者碘。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體且優(yōu)選方面，步驟（2)實(shí)施如下：在反應(yīng)瓶中加入溶劑，硼 氫化鈉，室溫?cái)嚢柘录尤?-甲胺基-3-吡啶甲酸，加料過(guò)程中放出氣泡，控制加料速度，待 氣泡停止后，冷卻到0-5°C，然后分批加入路易斯酸或者碘，此間控制溫度不超過(guò)30°C，加 畢，逐漸升溫至回流，直至反應(yīng)結(jié)束。進(jìn)一步地，所述溶劑優(yōu)選為醚類溶劑，具體可選自乙 醚，異丙醚，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙二醇二甲醚等中的一種或多種的組合。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的又一具體且優(yōu)選方面，步驟（2)實(shí)施如下：在反應(yīng)瓶中加入2-甲胺 基-3-吡啶甲酸，溶劑，室溫?cái)嚢?，為白色懸濁液，然后滴加溶解有紅鋁的溶液，控制溫度不 超過(guò)60°C，反應(yīng)過(guò)程中，固體逐漸溶解，并放出氣泡，待氣泡停止后，逐漸升溫到回流，直到 反應(yīng)完畢。進(jìn)一步地，所述溶劑為甲苯。溶解有紅鋁的溶液為紅鋁的甲苯溶液。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，可使用的路易斯酸包括但不限于氯化鋁，三氟化硼乙醚等。
[0016] 由于采取以上技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)： 第一步采用2-氯煙酸與甲胺水/甲醇溶液反應(yīng)來(lái)制備2-甲胺基-3-吡啶甲酸，反應(yīng) 條件溫和，較為環(huán)保，收率較高；第二步，采用的還原劑是非常合適的還原劑，不但成本低， 而且選擇性好，所得產(chǎn)品收率和純度高，且條件遠(yuǎn)不如氫化鋁鋰苛刻，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明不限于以下實(shí)施 例。實(shí)施例中未注明的條件為本領(lǐng)域常規(guī)的條件。沒(méi)有特別說(shuō)明時(shí)，表示含量的" ％ "指重 量百分含量。
[0018] 實(shí)施例1: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制備 2_氯煙酸100g，加入40%甲胺水溶液600g，升溫到80°C，持續(xù)攪拌2天，反應(yīng)結(jié)束。然 后加入10%的氫氧化鈉調(diào)pH值到10,60°C旋蒸5小時(shí)左右，除去未反應(yīng)的甲胺。然后10% 的煙酸調(diào)PH至5-6,旋干，得到產(chǎn)品粗品。不經(jīng)處理直接往下投料。
[0019] 實(shí)施例2: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制備 2_氯煙酸100g，加入40%甲胺的甲醇溶液400g，氫氧化鈉固體25g，在壓力釜內(nèi)升溫到 90°C，持續(xù)攪拌2天，反應(yīng)結(jié)束。冷卻到0-5°C，過(guò)濾，除去反應(yīng)生成的氯化鈉。然后旋蒸至 干，得到產(chǎn)品粗品。可不經(jīng)處理直接往下投料。所得固體加入300ml四氫呋喃，回流，冷卻過(guò) 濾，母液旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸固體90g，收率93. 8%。δ (ppm): 12.95 (lH，s， C00H)，8.25 (lH，t,芳環(huán)氫），8.04 (lH，d,芳環(huán)氫），6.56 (lH，m,芳環(huán)氫），3.47 (lH，s, NH), 2.43 (3H, d, CH3) 〇
[0020] 實(shí)施例3: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制備 2-氯煙酸100g，加入40%甲胺甲醇溶液200g，水200ml，氫氧化鈉固體50g，