一種表皮生長因子受體激酶抑制劑的磷酸鹽及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2-甲 氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）的磷酸鹽及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] N-(3-(2-(4_(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2_甲氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧 陡-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）（又名C01686)，由克洛維斯腫瘤公司（Clovis Oncology) 首先研發(fā)，是一種新穎的口服、靶向共價(jià)（不可逆突變型的第三代表皮生長因子受體 (EGFR)抑制劑，能夠抑制關(guān)鍵激活突變和T790耐藥突變，使野生型EGFR信號(hào)閑置。該藥開 發(fā)用于攜帶初始激活EGFR突變及主要抗性突變T790M的NSCLC患者的治療。2014年5月 20日，F(xiàn)DA已授予實(shí)驗(yàn)性藥物C01686突破性療法認(rèn)定，作為一種單藥療法，用于攜帶T790M 的二線EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的治療。C01686目前處在臨床II期階段，其結(jié)構(gòu) 如式（I )所示：
[0003]
[0004] 目前，專利W02013138495公開了 C01686的多種游離堿的晶型；專利 W02013138502公開了其氫溴酸鹽的多種晶型和其他鹽的晶型。
[0005] 研究發(fā)現(xiàn)，早期研究使用的是C01686的游離堿形式，但因其氫溴酸鹽形式可提高 藥物利用性、降低變異性，在2013年8月臨床改用其氫溴酸鹽，但其劑量仍在繼續(xù)爬升。
[0006] 因此有必要進(jìn)一步開發(fā)出劑量低、穩(wěn)定性好、引濕性低、適合儲(chǔ)存和工業(yè)化生產(chǎn)的 新的鹽以及鹽的晶型，從而滿足藥物的后續(xù)開發(fā)需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了式（I )化合物的磷酸鹽，磷酸鹽新晶型及其制備方法。本發(fā)明提 供的磷酸鹽及其新晶型適于藥物研究和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式（I )化合物的磷酸鹽，其特征在于，所述的磷酸鹽為 結(jié)晶形式。
[0009] 具體地，本發(fā)明提供的式（I )化合物磷酸鹽的結(jié)晶形式，本發(fā)明中命名為晶型A。
[0010] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 7. 9° ±0.2°、22. 4° ±0.2°、25. 6° ±0.2° 處具有特征峰。
[0011] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 12. 7° ±0.2°、15. 4° ±0.2°、21. 3° ±0.2° 處具有特征峰。
[0012] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為18.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.7°±0.2°處具有特征峰。
[0013] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 /Jn 〇
[0014] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至192. 4°C附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差 示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0015] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至175°C時(shí)，具有約0.9%的重量損失梯 度，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物磷酸鹽的制備方法，其特征在于，其制 備方法包括使式（I )化合物與磷酸在酮類或醚類溶劑中反應(yīng)，攪拌析晶得到。
[0017] 更進(jìn)一步的，所述酮類溶劑優(yōu)選丙酮，所述醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。
[0018] 更進(jìn)一步的，所述式（I )化合物與磷酸的反應(yīng)摩爾比介于1:0. 8到1:2。
[0019] 本發(fā)明提供的磷酸鹽的晶型A具有較低的引濕性，在制備過程中無需特殊的干燥 條件，簡化了藥品的制備與后處理工藝，易于工業(yè)化生產(chǎn)。與專利W02013138502氫溴酸鹽 晶型I相比，本發(fā)明中的磷酸鹽的晶型A溶解度更高，有利于提高藥物的生物利用度和藥物 療效，具有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
[0020] 本發(fā)明提供的式（I )化合物磷酸鹽的晶型A可用于治療癌癥藥物的制備，特別 是用于治療非小細(xì)胞肺癌藥物的制備。
[0021] 藥用組合物，是以式（I )化合物磷酸鹽的晶型A為活性成分，添加藥物常用輔料 制備而成。
【附圖說明】
[0022] 圖1為磷酸鹽晶型A的XRPD圖
[0023] 圖2為磷酸鹽晶型A的DSC圖
[0024] 圖3為磷酸鹽晶型A的TGA圖
[0025] 圖4為磷酸鹽晶型A的1H NMR圖
[0026] 圖5為磷酸鹽晶型A的DVS圖
[0027] 圖6為W02013138502氫溴酸鹽晶型I的DVS圖
【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
[0029] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0030] XRPD :X射線粉末衍射
[0031] DSC:差示掃描量熱分析
[0032] TGA :熱重分析
[0033] DVS :動(dòng)態(tài)水分吸附
[0034] 1H NMR :核磁共振氫譜
[0035] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0036] X射線反射參數(shù)：Cu, K α
[0037] K α 1 (人）：L 540598 ;Κ α 2 ( A ) : 1· 544426
[0038] K α 2/Κ α 1 強(qiáng)度比例：〇· 50
[0039] 電壓：45仟伏特（kV)
[0040] 電流：40毫安培（mA)
[0041] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0042] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析（DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差 示掃描量熱分析（DSC)的方法參數(shù)如下：
[0043] 掃描速率：10°C/min
[0044] 保護(hù)氣體：氮?dú)?br>[0045] 本發(fā)明所述的熱重分析（TGA)圖在TA Q5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析 (TGA)的方法參數(shù)如下：
[0046] 掃描速率：10°C/min
[0047] 保護(hù)氣體：氮?dú)?br>[0048] 本發(fā)明所述動(dòng)態(tài)水分吸附（DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動(dòng)態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動(dòng)態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下：
[0049] 溫度：25°C
[0050] 載氣，流速：N2，200毫升/分鐘
[0051] 單位時(shí)間質(zhì)量變化：0· 002% /分鐘
[0052] 相對(duì)濕度范圍：0% RH-95% RH
[0053] 實(shí)施例1
[0054] 式（I )化合物磷酸鹽的制備方法：
[0055] 取10. 2mg的式（I )化合物溶于0· 9mL的丙酮中，逐滴加入0· 09mL 0· 2mol/L的 磷酸溶液，50°C條件下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，收集固體即可得到。
[0056] 上述方法制備得到的磷酸鹽產(chǎn)品，其1H NMR鑒定數(shù)據(jù)如下：
[0057] 1H NMR (400MHz, DMS0) δ 10. 17 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H), 8. 28 (s, 1H), 8. 10 (s, IH ),7. 74(s, 1H), 7. 51 (dd, J = 16. 7, 8. 3Hz, 2H), 7. 26 (t, J = 8. 1Hz, 2H), 6. 61 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 6. 44 (dd, J = 17. 0, 10. 1Hz, 1H), 6. 26 (dd, J = 17. 0, I. 8Hz, 2H), 5. 76 (dd, J = 10.1 , I. 9Hz, 1H), 3. 77 (s, 3H), 3. 56 (d, J = 4. 7Hz, 4H), 3. 03 (d, J = 25. 7Hz, 4H), 2. 07 (d, J =15. 7Hz, 3H).
[0058] 經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到固體為晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD 圖如圖1，其DSC圖如圖2,其TGA圖如圖3,其1H NMR圖如圖4所示。
[0059] 表 1
[0060]
[0061]
[0062] 實(shí)施例2
[0063] 式（I )化合物磷酸鹽的制備方法：
[0064] 取10. 2mg的式（I )化合物得游離堿溶于0· 9mL的四氫呋喃中，逐滴加入0· 09mL 0. 2mol/L的磷酸溶液，50°C下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，收集固體即可得到。
[0065] 經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到固體為晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0066] 表 2
[0067]
[0068]
[0069] 實(shí)施例3
[0070] 磷酸鹽與專利W02013138502氫溴酸鹽溶解度對(duì)比研究：
[0071] 將本發(fā)明的磷酸鹽與專利氫溴酸鹽樣品分別用FeSSIF(飽腹?fàn)顟B(tài)下人工腸液）和 水配制成飽和溶液，在1個(gè)小時(shí)后，4個(gè)小時(shí)后通過高效液相色譜測定飽和溶液中樣品的含 量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示。
[0072] 表 3
[0073]
[0074] 通過上述對(duì)比結(jié)果可以看出，在FeSSIF和水中放置1個(gè)小時(shí)后，4個(gè)小時(shí)后本發(fā)明 的磷酸鹽與專利氫溴酸鹽相比，溶解度更高。
[0075] 實(shí)施例4
[0076] 磷酸鹽晶型A與專利W02013138502氫溴酸鹽晶型I引濕性對(duì)比研究：
[0077] 分別取IOmg本發(fā)明的磷酸鹽晶型A與專利氫溴酸鹽晶型I進(jìn)行動(dòng)態(tài)水分吸附 (DVS)測試。結(jié)果如表4所示，磷酸鹽晶型A的DVS如圖5所示，專利氫溴酸鹽晶型I的DVS 如圖6所示。
[0078] 表 4
[0079]
[0080] 結(jié)果表明，磷酸鹽晶型A在80%和95%濕度下引濕性都比專利氫溴酸鹽晶型I 低。
【主權(quán)項(xiàng)】
1?式（I)化合物N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基氨基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）的磷酸鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物的磷酸鹽，其特征在于，所述的鹽為結(jié)晶形 式，命名為磷酸鹽晶型A。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)化合物的磷酸鹽晶型A，其特征在于，其X射線粉末 衍射圖在 2theta值為 7. 9° ±0. 2°、22. 4° ±0. 2°、25. 6° ±0. 2° 處具有特征峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式（I)化合物磷酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射線粉末 衍射圖在 2theta值為 12. 7° ±0. 2°、15. 4° ±0. 2°、21.3° ±0. 2° 處具有特征峰。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的式（I)化合物磷酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射線粉末 衍射圖在 2theta值為 18. 3° ±0. 2°、20. 8° ±0. 2°、21.7° ±0. 2° 處具有特征峰。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式（I)化合物磷酸鹽晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍 射圖基本上與圖1 一致。7. -種制備式（I)化合物的磷酸鹽的方法，其特征在于，包括使式（I)化合物與磷 酸在酮類或醚類溶劑中反應(yīng)，攪拌析晶得到。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述酮類溶劑優(yōu)選丙酮，所述醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃； 所述式（I)化合物與磷酸的反應(yīng)摩爾比介于1:0. 8至1:2。9. 一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求2至5任意一項(xiàng)所述的式（I)化合物的磷 酸鹽晶型A及藥學(xué)上可接受的載體。10. 根據(jù)權(quán)利要求2至5任意一項(xiàng)所述的式（I)化合物的磷酸鹽晶型A或根據(jù)權(quán)利 要求9所述的藥物組合物在制備治療癌癥藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-(3-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的磷酸鹽，其晶型及其制備方法。本發(fā)明的式(I)化合物的磷酸鹽，具有良好的穩(wěn)定性、較低的引濕性、工藝可開發(fā)和易處理性等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。
【IPC分類】A61K31/506, A61P35/00, C07D239/48
【公開號(hào)】CN104961688
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410821405
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 劉凱, 張曉宇, 王鵬, 李丕旭
【申請(qǐng)人】蘇州晶云藥物科技有限公司, 蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請(qǐng)日】2014年12月25日