一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合 物。
【背景技術】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式會社和名古屋大 學合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細胞內(nèi)Ca2+詰抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內(nèi)皮細胞的張力，改 善腦組織微循環(huán)，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經(jīng)抗凋亡，促進神經(jīng)再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變 等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。然而現(xiàn)有技術并未 提出相應的解決方案，現(xiàn)有技術所涉及的晶型也未對此進行改善。
[0004] 物質(zhì)在結晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個重要質(zhì)控指標。藥物 的多晶型現(xiàn)象對產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合 強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。
[0005] 本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不 同于現(xiàn)有技術的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現(xiàn)有技術相比，純度高，流動性好，穩(wěn)定 性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，生物利用度高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化 合物； 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該鹽酸法舒地爾化合物的制備方法。
[0007] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，所述化合物使用Cu-Κα射線測量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 本發(fā)明還涉及該鹽酸法舒地爾晶體化合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將鹽酸法舒地爾粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升溫，攪拌至完全溶解； (2) 在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在聲場的作用下，降溫，養(yǎng)晶2小時，洗 滌，真空干燥，得到鹽酸法舒地爾化合物。
[0009] 其中步驟（1)中所述水、乙腈的混合溶液的體積為鹽酸法舒地爾重量的4倍，水、 乙腈的體積比為3:1 ;步驟（1)中所述升溫至30°C;步驟（2)中所述聲場頻率為30KHz、輸出 功率為45W ;步驟（2)中所述乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液的體積為鹽酸法舒地爾重 量的8倍，乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的體積比為1:2:1 ;步驟（2)中所述攪拌速度為150轉/ 分鐘，加入速度為100毫升/分鐘；步驟（3)中所述聲場頻率為25KHz、輸出功率為40W ;步 驟（3)中所述降溫是指以KTC /小時降溫至_5°C。
[0010] 下面對本發(fā)明的技術方案做進一步的解釋和說明： 固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體 化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可 能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0011] 現(xiàn)有技術中，針對鹽酸法舒地爾的晶型，已經(jīng)有不少研宄，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0012] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗研宄，制得了一種不同于現(xiàn)有技術的鹽酸法舒地爾晶體化 合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕性，雜質(zhì)含量低，為 制劑的制備帶來了方便。
【附圖說明】
[0013] 圖1為實施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物使用Cu-Κα射線測量得到 的X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0014] 本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構 成限制。
[0015] 實施例1:鹽酸法舒地爾晶體化合物的制備 (1) 將鹽酸法舒地爾粗品加入到體積為鹽酸法舒地爾重量的4倍的水、乙腈的混合溶 液中，水、乙腈的體積比為3:1，升溫至30°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為30KHz、輸出功率為45W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為鹽酸法舒地爾重 量8倍的乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的體積比為1:2:1，攪 拌速度為150轉/分鐘，加入速度為100毫升/分鐘； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲 場下，以l〇°C /小時降溫至_5°C，養(yǎng)晶2小時，洗絳，真空干燥，得鹽酸法舒地爾化合物。
[0016] 使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定 其純度為99. 9%。
[0017] 實驗例1:流動性試驗 該實驗例對本發(fā)明實施例1制得的鹽酸法舒地爾晶體的流動性進行了檢測。
[0018] 方法：按照本發(fā)明實施例1的方法連續(xù)制備6批鹽酸法舒地爾（批次：1、2、3、4、5 和6)，分別從6批制得的鹽酸法舒地爾中取樣，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標紙上的適 宜高度，使鹽酸法舒地爾晶體從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測 出鹽酸法舒地爾堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角Θ)。結果見表1: 表1鹽酸法舒地爾的流動性試驗結果
從表1的實驗結果分析，本發(fā)明的鹽酸法舒地爾晶體的流動性很好。
[0019] 實驗例2:影響因素試驗 1、高溫試驗 取實施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 于40 ± 2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，試 驗結果與〇天比較。
[0020] 2、高濕度試驗 取實施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 在25±2°C相對濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點 考察項目進行檢測，試驗結果與〇天比較。
[0021] 3、強光照射試驗 取實施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 置于照度為45001X的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目 進行檢測，結果與0天比較。結果見表2 表2影響因素試驗結果
結果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高 濕、強光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。
[0022] 實驗例3:加速實驗 取實施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物3批和市售原料，模擬上市包裝，置密 封潔凈容器中，于40°C ±2°C、相對濕度70%±5%條件下放置6個月，在試驗期間分別于1、 2、3、6個月末取樣一次，對各穩(wěn)定性重點考察項目進行檢驗。結果見表3。
[0023] 表3加速試驗結果
結果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，經(jīng)加速試驗結果可知，其穩(wěn)定 性好，總雜含量低。
[0024] 實驗例4:吸濕性試驗 1儀器：PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗箱； 2方法：取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應 有過量的鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量 瓶中，精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或 20°C穩(wěn)定性試驗箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。
[0025] 計算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X 100%。結果如表4 : 表4吸濕性試驗結果
根據(jù)上述實驗可知，本發(fā)明制備的鹽酸法舒地爾晶體化合物的吸濕性低，穩(wěn)定性好。
【主權項】
1. 一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于：所述化合物使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權利要求1所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于， 所述化合物的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸法舒地爾粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升溫，攪拌至完全溶解； (2) 在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在聲場的作用下，降溫，養(yǎng)晶2小時，洗 滌，真空干燥，得到鹽酸法舒地爾化合物。3. 根據(jù)權利要求2所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于： 步驟（1)中所述水、乙腈的混合溶液的體積為鹽酸法舒地爾重量的4倍，水、乙腈的體積比 為 3:1〇4. 根據(jù)權利要求2所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于： 步驟（1)中所述升溫至30°C。5. 根據(jù)權利要求2所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于： 步驟（2)中所述聲場頻率為30KHz、輸出功率為45W。6. 根據(jù)權利要求2所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于： 步驟（2)中所述乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液的體積為鹽酸法舒地爾重量的8倍，乙 醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的體積比為1:2:1。7. 根據(jù)權利要求2所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于： 步驟（2)中所述攪拌速度為150轉/分鐘，加入速度為100毫升/分鐘。8. 根據(jù)權利要求2所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于： 步驟（3)中所述聲場頻率為25KHz、輸出功率為40W。9. 根據(jù)權利要求2所述的改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，其特征在于： 步驟（3)中所述降溫是指以KTC /小時降溫至_5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾化合物，屬于醫(yī)藥技術領域。所述鹽酸法舒地爾化合物為晶體，其使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，生物利用度高。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN104961729
【申請?zhí)枴緾N201510471740
【發(fā)明人】王貴賓
【申請人】青島藍盛洋醫(yī)藥生物科技有限責任公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年8月5日