一種卡非佐米晶型a及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種卡非佐米晶型A及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡非佐米是一種治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，商品名為Kyprolis，英文名稱為 Carfilzomib，結(jié)構(gòu)如式I所示，其可通過CN101883779公開的方法制備。
[0003] 卡非佐米由Onyx Pharmaceuticals公司研發(fā)的一種治療多發(fā)性骨髓瘤的新型 肽類化合物，于2012年7月20日由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)上市。本品 為第二代蛋白酶體抑制劑，可不傷及組成型球體蛋白功能而選擇性抑制血液腫瘤細(xì)胞中免 疫蛋白酶體，從而使癌細(xì)胞更易調(diào)亡。本品因尚度的選擇性而具有不良反應(yīng)少的特點，而最 大優(yōu)勢則是克服了某些蛋白酶體抑制劑所具有的神經(jīng)毒性，常見不良反應(yīng)為肺炎、貧血、嗜 中性白血球減少和血小板減少癥。
[0004] CN101883779公開了一種卡非佐米的晶型，其在CuK α源的X-射線粉末衍射圖譜 中具有6.10°、8.10°、9.32〇、10.10〇、11.00〇、12.14 〇、12.50〇、13.64〇、13.94° 、17.14°、17.52°、18.44°、20.38 °、21.00°、22.26 °、23.30 °、24.66 °、25.98 °、26·02 °、27·84 °、28·00°、28·16 °、29·98 °、30·46 °、32·98 °、33·22°、34·52 ° 和 39. 46°等2 Θ值特征衍射峰；該晶型通過在高溫下用一種良溶劑（甲醇、乙醇、乙腈或乙酸 乙酯）溶解卡非佐米、再加入水固化而得。
[0005] 本發(fā)明人在研宄卡非佐米晶型的過程中，制備出卡非佐米的一種新晶型，簡稱卡 非佐米晶型Α。該晶型制備簡單，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，容易保存。。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種卡非佐米的新晶型，該晶型制備工藝簡便、物理化學(xué) 穩(wěn)定性優(yōu)良。
[0007] 本發(fā)明提供的卡非佐米新晶型，在本文本中被定義為卡非佐米晶型Α。
[0008] 本發(fā)明的卡非佐米晶型Α，其X-射線粉末衍射圖譜在2Θ值為6.4±0.2°、 12·5±0·2°、12·7±0·2°、18·8±0·2°、19·7±0·2°、19·9±0·2°、25·4±0·2° 的位置 有特征衍射峰。
[0009] 上述本發(fā)明的卡非佐米晶型A，還進(jìn)一步包括其X-射線粉末衍射圖譜在2 Θ值為 18. 7±0. 2°、19. 1±0. 2°、20. 0±0. 2°、22. 5±0. 2° 和 22. 7±0. 2° 的位置對應(yīng)有特征 衍射峰。
[0010] 在一實施方案中，本發(fā)明的卡非佐米晶型Α，其X-射線粉末衍射具有如圖1所示的 特征衍射峰。
[0011] 本發(fā)明的卡非佐米晶型Α，其DSC掃描圖在93~108°C之間有一吸熱峰，特別是在 約100°C達(dá)到峰值；其在211~216°C之間有另一吸熱峰，特別是在約213°C達(dá)到峰值 本發(fā)明的卡非佐米晶型A，其DSC掃描圖具有如圖2所示的特征。
[0012] 本發(fā)明的卡非佐米晶型A的X-射線粉末衍射測試是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng) 日本島津XRD-6000型X-射線衍射儀的CuKa源（α = 1.5406A)測定完成的。測試過程 中，由于受到多種因素如測試樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數(shù)、測試操 作等的影響，同一種晶型所測得的X-射線粉末衍射圖譜的出峰位置或峰強度會有一定的 差異。X-射線粉末衍射圖譜中衍射峰2 Θ值的實驗誤差可為±0.2°。"環(huán)境溫度"一般是 0~40°C ;"環(huán)境濕度" 一般是30%~80%的相對濕度。
[0013] 本發(fā)明的卡非佐米晶型A的DSC分析條件是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)瑞士 Mettler 1100LF型儀器測試完成。以高純Ar氣以50ml/min的流速吹掃，以10°C/min的 速度進(jìn)行程序升溫，升溫范圍為室溫至300°C進(jìn)行測試。"環(huán)境溫度" 一般是0~40°C ;"環(huán) 境濕度" 一般是30%~80%的相對濕度。
[0014] 本發(fā)明的目的還提供了一種制備卡非佐米晶型A的方法，該方法包括以下步驟： 1)將卡非佐米用乙腈和水的混合溶劑溶解，得到卡非佐米溶液，其中，溶解溫度為 30~80 °C，乙腈與水的體積比為I :0. 1~0. 5 ; 2)加水使卡非佐米固化； 3) 將析出的固體進(jìn)行過濾或離心分離； 4) 任選的，將分離得到的固體在常壓或減壓條件下進(jìn)行干燥，干燥溫度為30~60°C。 減壓時真空度一般是300~760mmHg，優(yōu)選650~760mmHg。
[0015] 上述本發(fā)明的方法，驟2)中加入水的量為使整個溶劑體系中水與乙腈的體積比達(dá) 到1 :1~1 :4?？ǚ亲裘兹芙獾臐舛葹?. 05~0. 5g/ml。
[0016] 上述本發(fā)明的方法，驟2)中卡非佐米的固化一般是在攪拌條件下完成。
[0017] 本發(fā)明的卡非佐米晶型A的穩(wěn)定性，以實施例1制得的卡非佐米晶型A進(jìn)行了穩(wěn) 定性研宄，結(jié)果如下表。
[0018] 由上表可以看出，本發(fā)明的卡非佐米晶型A無吸濕性，基本無降解，不轉(zhuǎn)晶，其物 理、化學(xué)穩(wěn)定性較好。
[0019] 本發(fā)明的卡非佐米晶型A制備工藝簡便，采用普通設(shè)備及溫和條件就能完成，適 于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0020] 圖1是卡非佐米晶型A的X-射線衍射圖； 圖2是卡非佐米晶型A的DSC圖。
[0021]
【具體實施方式】
[0022] 下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，可以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面的理 解本發(fā)明的實質(zhì)，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0023] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖是在日本島津XRD-6000型X-射線衍射儀上采 集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射分析方法的參數(shù)具體如下： X射線反射參數(shù)：CuKa CuKa 源（a = I. 5406A) 電壓：40千伏特（KV) 電流：30暈安培（mA) 發(fā)散狹縫：自動 掃描模式：連續(xù) 掃描范圍：3~40度 取樣步長：0. 02度 掃描速度：2度/分鐘 本發(fā)明的卡非佐米晶型A的DSC圖是在瑞士 Mettler 1100LF型儀器上采集。本發(fā)明 所述的DSC分析方法的參數(shù)具體如下： 溫度范圍：室溫~300°C 掃描速率：l〇°C /min 保護(hù)氣體：Ar氣50ml/min
【具體實施方式】
[0024] 以下實施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以此限制本發(fā)明的范圍。
[0025] 實施例1卡非佐米晶型A的制備 IOg卡非佐米在30~40°C溶于20ml乙腈與2ml水的混合溶劑中，攪拌下滴加入 19.8ml水，滴加完后，保持內(nèi)溫30~40°C析晶12小時；大量固體析出；過濾，濾餅在700~ 760mmHg，40~50°C下減壓干燥得卡非佐米晶型A 9. 7g，HPLC:99. 87%。測試其X-射線粉 末衍射，其XRH)結(jié)果見圖1 ;測試DSC結(jié)果見圖2。
[0026] 實施例2卡非佐米晶型A的制備 20g卡非佐米在70~80°C溶于200ml乙腈與100mL水的混合溶劑中，攪拌下滴加入 700ml水，滴加完后，降至內(nèi)溫30~40°C析晶10小時；大量固體析出；過濾，濾餅在700~ 760mmHg，40~50°C下減壓干燥得卡非佐米晶型A 18. 5g，HPLC:99. 89%。。經(jīng)X-射線粉末 衍射測試，與實施例1的XRH)基本相同，即為卡非佐米晶型A。
[0027] 實施例3卡非佐米晶型A的制備 IOg卡非佐米在30~40°C溶于20ml乙腈與6ml水的混合溶劑中，攪拌下滴加入 34ml水，滴加完后，保持內(nèi)溫30~40°C析晶12小時；大量固體析出；過濾，濾餅在700~ 760mmHg，40~50°C下減壓干燥得卡非佐米晶型A 9. 8g，HPLC:99. 87%。測試其X-射線粉 末衍射，其XRPD與圖1基本一致。
【主權(quán)項】
1. 一種卡非佐米晶型A，其特征在于X-射線粉末衍射圖譜在2 0值為6. 4±0. 2°、 12.5±0.2°、12.7±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、19.9±0.2°、25.4±0.2° 的位置 有特征衍射峰。2. 權(quán)利要求1所述的晶型A，還進(jìn)一步包括其X-射線粉末衍射圖譜在20值為 18. 7±0. 2°、19. 1±0. 2°、20. 0±0. 2°、22. 5±0. 2° 和 22. 7±0. 2° 的位置對應(yīng)有特征 衍射峰。3. 權(quán)利要求1所述的晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜實質(zhì)上具有如圖1的特征衍射峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的晶型A，其DSC掃描圖分別在93~108°C之間和211~ 216°C有一吸熱峰。5. -種制備權(quán)利要求1的卡非佐米晶型A的方法，包括將卡非佐米于乙腈與水的混合 溶劑中溶解，再加入水使其固化。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，具體包括以下步驟： 1) 將卡非佐米用乙腈和水的混合溶劑溶解，溶解溫度為30~80°C，得到卡非佐米溶 液，其中，乙腈與水的體積比為1 :〇. 1~〇. 5 ; 2) 加水使卡非佐米固化； 3) 將析出的固體進(jìn)行過濾或離心分離； 4) 任選的，將分離得到的固體在常壓或減壓條件下進(jìn)行干燥，干燥溫度為30~60°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述溶解溫度為50~70°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，驟2)中加入水固化時的溫度為30~50°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，步驟4)的干燥溫度為40~50°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，驟2)中加入水的量為使整個溶劑體系中水與乙腈的 體積比達(dá)到1 :1~1 :4。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡非佐米的新晶型A,該晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為6.4±0.2°、12.5±0.2°、12.7±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、19.9±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰，該晶型A物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。
【IPC分類】C07K1/30, C07K7/06
【公開號】CN104961799
【申請?zhí)枴緾N201510344488
【發(fā)明人】林蒙, 張小成, 周昌兵, 王學(xué)瑞, 左小勇, 樊斌
【申請人】重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年6月19日