5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲 酸烷基酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯(化合物-1)可以水解成5-烷 基-[1，3,4]_噁二唑-2-甲酸鉀(化合物-2)。國(guó)際公布號(hào)為W02006/060712A2的專利文獻(xiàn) 中申述5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯（化合物-1)可直接用氫氧化鉀在乙醇 /水混合體系中水解得到5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸鉀(化合物-2)。
[0004] 化合物-2可用于構(gòu)造HIV整合酶的抑制劑，例如Merck公司申請(qǐng)的國(guó)際公布號(hào)為 W02006/060712A2的專利文獻(xiàn)中申述的Raltegravir(雷特格韋，MK-0518,R2=CH3)及其類 似物。也可以用來(lái)構(gòu)造ConcertPharmaceuticals公司在US2009/0035324A1中申述的新 的一族HIV整合酶抑制劑的化合物。
[0005] 5-烷基-[1,3, 4]-噁二唑-2-甲酸酯(化合物-1)可以通過(guò)兩種不同的方法來(lái)制 備得到。一種是5-取代四氮唑脫除氮?dú)獠⒅嘏诺玫?路線2)，另一種方法是通過(guò)N，N'-不 對(duì)稱二?；?路線3和路線4)的脫水環(huán)合得到。
[0006] 路線1分三步：第一步為關(guān)鍵中間體5-取代-1H-四氮唑(化合物-3)的制備。第 二步反應(yīng)為5-取代-1H-四氮唑的N-2位的選擇?；?，第三步反應(yīng)為?；a(chǎn)物(化合物-4) 經(jīng)過(guò)重排得到5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯(化合物-1)。
[0007]
[0008] 合成5-取代四氮唑（化合物-3)的典型方法（W.G.Finneganetal,J.Am.Chem. Soc. 1958, 80:3908)是腈和疊氮化鈉或疊氮化銨在DMF/DMSO中，于100-125°C的高溫下反 應(yīng)。其起始原料無(wú)論是疊氮化鈉還是疊氮化銨均為高毒且易爆的化學(xué)品，而且在反應(yīng)過(guò)程 中、后處理過(guò)程中，反應(yīng)物料在酸性條件下會(huì)逐漸產(chǎn)生疊氮酸(一種在室溫下無(wú)色、不穩(wěn)定、 極具爆炸性的液體)，所以這個(gè)反應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)是非常危險(xiǎn)，有嚴(yán)重安全隱患的化工生產(chǎn)。 所以也導(dǎo)致了其安全生成管理成本居高不下，產(chǎn)品價(jià)格比較高昂，其下游產(chǎn)品的生產(chǎn)成本 也相應(yīng)提_。
[0009] 在過(guò)去的50年中，5-取代四氮唑(化合物-3)的合成也做了一系列的改進(jìn)。專利 號(hào)為US5502191的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一個(gè)方法：在DMF(BP. 154°C)中，5倍量的疊氮化鈉與 腈在回流溫度下反應(yīng)36小時(shí)；K.Koguroetal.，（Synthesis, 1998, 910)披露了一個(gè)更好 的方法：用芳香族溶劑代替了非質(zhì)子極性溶劑，如DMF、DMS0。這些溶劑價(jià)格高，不容易循環(huán) 使用。但是，這些方法仍然使用了過(guò)量的疊氮化鈉，且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)溫度仍然較高。
[0010]Z.P.Demko和K.B.Sharpless(J.Org.Chem.，2001，66:7945)提出了新的改進(jìn)的方 法：反應(yīng)可以在水中進(jìn)行。但反應(yīng)要24-48小時(shí)才能完成，一些實(shí)施例5-取代四氮唑(化合 物-3)的制備要求在高壓條件下、高達(dá)170°C下才可以完成反應(yīng)。
[0011]J.Rohetal. (Synthesis, 2009, 2175)報(bào)道中提到：在微波輻射下可以很短的時(shí) 間（1-12小時(shí)）進(jìn)行重排，收率也較高。但是，微波輻射反應(yīng)的容量最大目前只能到數(shù)百克 左右的投料量，不適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
[0012] 以上這些5-取代四氮唑制備工藝改進(jìn)只是從生產(chǎn)原料成本方面降低了工藝的成 本，但工藝的安全性，疊氮化合物的安全隱患并未完全消除，所以生產(chǎn)的安全管理成本和風(fēng) 險(xiǎn)依然很_。
[0013] 第二步反應(yīng)為5-取代四氮唑(化合物-3)和單烷基草酰氯(對(duì)大生產(chǎn)來(lái)說(shuō)也是一 種昂貴的試劑)選擇性?；疦-2位得到[2-(5_烷基-四氮唑）]羰基乙酸酯（化合物-4)。 這個(gè)中間體可直接用于下一步重排反應(yīng)。反應(yīng)物加熱到60-65°C并保溫1小時(shí)，待大量逸出 的氮?dú)馄较⒑?，反?yīng)基本完全，并經(jīng)過(guò)常規(guī)的后處理后得到化合物-1 (參見(jiàn)Merck公司申請(qǐng) 的國(guó)際公告號(hào)為W02006/060712A2的專利文獻(xiàn))。
[0014] 上述的路線-1以及其在其基礎(chǔ)上的改進(jìn)的合成方法都具有一個(gè)不合理的合成模 式：即先引入四個(gè)氮原子到5-取代四氮唑(化合物-3)，在其后重排反應(yīng)中，又將其中的二 個(gè)氮原子以氮?dú)庑问脚懦庥诨衔锏姆肿咏Y(jié)構(gòu)外。這違背了原子經(jīng)濟(jì)利用原則。
[0015]路線2為三步反應(yīng)：第一步反應(yīng)為乙酸乙酯與水合肼反應(yīng)得到單取代乙酰肼(化 合物-5);第二步反應(yīng)為單取代乙酰肼用草酰氯單乙酯?；玫疥P(guān)鍵中間體N，N'-不對(duì) 稱二酰肼(化合物-6)，最后第三步反應(yīng)再用對(duì)甲苯磺酰氯/TEA脫水環(huán)合得到產(chǎn)品（化合 物-1)(參考美國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮閁S2009/0035324的專利文獻(xiàn))。
[0017] 這條路線有幾個(gè)缺點(diǎn)：第一步反應(yīng)水合肼在乙酸乙酯中回流反應(yīng)4小時(shí)，必然會(huì) 產(chǎn)生副產(chǎn)物對(duì)稱二乙酰肼(化合物-7)，從而導(dǎo)致減壓濃縮處理后的產(chǎn)品單乙酰基肼(化合 物-5)只有30%的收率。
[0019] 第二步反應(yīng)：草酰氯單乙酯作為酰化試劑。這是一種昂貴的化學(xué)品，用于工業(yè)化 生產(chǎn)成本較高。此外，在潮濕的環(huán)境下，無(wú)論是在儲(chǔ)存還是在反應(yīng)中，草酰氯單乙酯均容易 分解為草酸單乙酯。草酸單乙酯作為雜質(zhì)隨著反應(yīng)溶劑被帶入下一步反應(yīng)直至最終產(chǎn)品 5-甲基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸鉀(化合物-2)中，對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量有較大影響。
[0021] 專利文獻(xiàn)US2009/0035324中申述通過(guò)柱層析得到第二步反應(yīng)的產(chǎn)品(化合物-6) 收率只有47%。而且柱層析這種純化方法不適用于工業(yè)化的大生產(chǎn)。
[0022] 而且，路線2在第二步反應(yīng)中溶劑用到了二氯甲烷。二氯甲烷沸點(diǎn)低、易揮發(fā)，是 一種具有較大的肝毒性及遺傳毒性的管制類化學(xué)品。在藥品生產(chǎn)中，廠家總是希望避免使 用二氯甲烷。因?yàn)槎燃淄樵谏a(chǎn)場(chǎng)所中允許存在的濃度十分低，而勞動(dòng)保護(hù)要求很高。并 且二氯甲烷在藥品中的殘留量有嚴(yán)格控制的，這些要求都增加了藥品的生產(chǎn)成本。
[0023]J.Dost和H.J.Stein(Journal.Prakt.Chemie.，1985, 327:109)報(bào)道了路線 3:
[0025] 但該文獻(xiàn)中沒(méi)有提到起始原料草酸單乙酯酰肼(化合物_8)的制備方法和實(shí)驗(yàn)操 作步驟。
[0026] 文獻(xiàn)中草酸單乙酯酰肼(化合物_8)與烷基酰氯(例如：乙酰氯R=CH3)在二氧六環(huán) 中，45-50°C反應(yīng)10小時(shí)，得到2-酰肼基-草酸單烷酯(化合物-6)，收率為82%。
[0027] 本發(fā)明的發(fā)明人試驗(yàn)了此方法發(fā)現(xiàn)收率不能重復(fù)。并且檢測(cè)反應(yīng)物發(fā)現(xiàn)有較多的 兩個(gè)副產(chǎn)物。其一為三酰肼(化合物-9)，在這種劇烈的條件下生成這種副產(chǎn)物是可以理解 的。
[0029] 另一副產(chǎn)物是對(duì)稱的二乙酰肼(化合物_7)。它的形成原因是由于高濃度的乙酰氯 在高溫下取代了化合物-6中草酸烷基酯基團(tuán)。這個(gè)過(guò)程就是所謂的酰交換反應(yīng)。
[0030]
[0031] 這二個(gè)副產(chǎn)物難以去除，帶入下面反應(yīng)的產(chǎn)物中，影響了原料藥的質(zhì)量。
[0032] 而且，2-酰肼基-草酸單烷酯(化合物-6)通過(guò)脫水閉環(huán)得到產(chǎn)品5-甲 基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯(化合物-1)。反應(yīng)中應(yīng)用了大量的三氯氧磷(摩爾 比大于1:16)，作為反應(yīng)試劑并作為反應(yīng)溶劑，在65°C下保溫1.5小時(shí)，分離后收率僅在 37%-45%〇
[0033] 這些已知的路線有幾個(gè)缺點(diǎn)：收率低，反應(yīng)條件劇烈。例如，3. 0g中間體(化合 物-6)在30. 0mlP0C13中脫水閉環(huán)才能得到所需產(chǎn)品(化合物-1)。回收處理過(guò)量的P0C13 會(huì)引起高昂的廢物處理費(fèi)用，增加工業(yè)化生產(chǎn)的危險(xiǎn)性。導(dǎo)致了目標(biāo)產(chǎn)物及其下游產(chǎn)品的 生產(chǎn)費(fèi)用較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0034] 本發(fā)明提供了一種5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，該方法 操作簡(jiǎn)單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0035] -種5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，包括：
[0036] 第一步：將草酸二烷基酯和水合肼進(jìn)行氨解反應(yīng)得到草酸單烷酯酰肼(化合 物-8);
[0037] 所述的草酸二烷基酯結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0039]上式中，札為CrC6的烷基；
[0040] 所述的草酸單烷酯酰肼的結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0042] 化合物-8
[0043] 第二步：將得到的草酸單烷酯酰肼與脂肪酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)，得到2-酰肼基-草 酸單烷酯(化合物-6);
[0044] 所述的2-酰肼基-草酸單烷酯的結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0045]
[0046] 化合物_6
[0047] 上式中，R2為C「C6的烷基；
[0048] 第三