7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種7-[1-(烷氧羰基）-烷基]-5-氧 代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-[1_(烷氧基羰基）_烷基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化 合物（I)是不對(duì)稱全合成喜樹堿類抗腫瘤原料藥如伊立替康（Irinotecan)、拓?fù)涮婵?(Topotecan)、貝洛替康（Belotecan)、10-羥基喜樹喊（lO-Hydroxycamptothecin)及其類 似物的重要中間體。
[0003] 美國專利US5391745描述了用烷基碘作為烷基化試劑，將7-烷氧基羰基甲 基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物（II)在有機(jī)堿的作用下有機(jī)溶劑 中進(jìn)行6烷基化反應(yīng)制備7-[1-(燒氧幾基）-烷基]_5_氧代-1，2, 3, 5-四氫中氣萌_8_羧 酸酯類化合物（I)的工藝方法，但該工藝所使用的烷基化試劑烷基碘，價(jià)格昂貴，且毒性 較大，對(duì)生產(chǎn)勞動(dòng)保護(hù)損害極大，環(huán)境污染極為嚴(yán)重。特別是使用該烷基化試劑易形成一定 量的雙烷基化副產(chǎn)物，而且該副產(chǎn)物無法與所需要產(chǎn)物進(jìn)行有效分離純化，以致造成喜樹 堿類原料藥無法達(dá)到藥品質(zhì)量要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高選擇性的無溶劑的 7-[1_(烷氧基羰基）_烷基]-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物（I)的 合成方法。
[0005] 本發(fā)明提出的化合物（I)的合成方法，是將7-烷氧基羰基甲基-5-氧 代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物（II)與f烷基化試劑在無機(jī)堿中加入相轉(zhuǎn) 移催化劑或者不加相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行乙基化反應(yīng)，即得7-[1-(烷氧羰基）-烷基]-5-氧 代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物（I)。產(chǎn)品純度大于99%，無任何雙乙基化 副產(chǎn)物的存在，足以使化學(xué)全合成的喜樹堿類原料藥質(zhì)量符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。其合成路線如下 所示：
式中R1，R2為相同的或者不同的C r5直鏈或支鏈烷基、C ο烷氧基甲基、C 3-5環(huán)烷基甲 基、芐基或取代芐基、C1^烷硫基甲基。
[0006] 具體制備條件如下： (1) 所使用的烷基化試劑為如下式所示碳酸烷基酯類（A):
式中R2為C 〇直鏈或支鏈烷基、C 烷氧基甲基、C 3-5環(huán)烷基甲基、芐基或取代芐基、 Cf5燒硫基甲基； (2) 所使用的無機(jī)堿為無水堿金屬碳酸鹽、無水重碳酸鹽之一種； (3) 所使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為如下式所示季銨鹽類（B)或聚乙二醇類（C):
式中妒，1?4，1?6為(：1-12相同烷基或不同烷基，1? 5為(：1-8烷氧或芐基：￥為(：1，&·; (C) : HO (CH2CH2O)nH，平均分子量 400-1500 ; (4) 化合物（11)、&烷基化試劑和無機(jī)堿的摩爾比為1:(1~30):(0.1~5); (5) 化合物（II)與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1: (0.01-0. 1); (6) 反應(yīng)溫度為140~250°C，反應(yīng)時(shí)間為l~24h。
[0007] 在本發(fā)明中，化合物（II)、烷基化試劑和無機(jī)堿的摩爾比為1: (1~30): (〇.1~5)的任意比例反應(yīng)可順利進(jìn)行?；衔铮↖I)與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1: (0.01-0. 1)任意比例，即可使烷基化反應(yīng)高選擇性的完成，沒有任何雙烷基副產(chǎn)物的形 成。無機(jī)堿可以是無水堿金屬碳酸鹽，如無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸銫等任何一種， 或者是無水重碳酸鹽，如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等等任何一種，均可促使該反應(yīng)順利進(jìn)行，這 些無機(jī)堿來源廣泛，價(jià)廉易得。相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類如三乙基氯化芐銨、三乙基氯化 銨、四丁基溴化銨等和不同分子量聚乙二醇對(duì)該&烷基化反應(yīng)均是有效的催化劑。反應(yīng)溫 度控制在140~250°C范圍，合適的反應(yīng)時(shí)間為1~24小時(shí)； 本發(fā)明的&烷基化反應(yīng)最佳條件為：所使用的無機(jī)堿為無水碳酸鉀；化合物（II)、 烷基化試劑和無機(jī)堿的摩爾比為1: (1~1〇): (〇.5~2);化合物（II)與相轉(zhuǎn)移催化劑 的重量比為1: (0. 03-0. 06);反應(yīng)溫度為160~180°C，反應(yīng)時(shí)間為8~10 h; 本發(fā)明工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、環(huán)境友好、成本低廉、產(chǎn)品質(zhì)佳且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備無 特殊要求，具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步具體描述本發(fā)明，但不限于此。
[0009] 實(shí)施例1:7-[1-(甲氧基羰基）-丙基]-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸 甲酯（I)的制備 將7-甲氧基羰基甲基-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸甲酯（II) (26.5 g， 0.1 mol)，碳酸二乙醋（177g，I. 5 mol)和無水碳酸鉀（2.76 g，0.02 mol)置于耐壓反 應(yīng)器中，在140°C攪拌16小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過量的碳酸二乙酯后， 冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末（I) 23.4 g，收率8〇%，化學(xué)純度"· 1% (HPLC)。
[0010] 實(shí)施例2:7-[1-(甲氧基羰基）-丙基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸 甲酯（I)的制備 將7-甲氧基羰基甲基-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸甲酯（II) (26.5g，0.1 mol)，碳酸二乙醋（70.8 g，0. 6 mol)、無水碳酸鉀（20.7 g，0. 15 mol)和聚乙二醇-600 (1.3 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在170°C攪拌9小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過 量的碳酸二乙酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末 (I) 26. 9g，收率 92%，化學(xué)純度 99. 8% (HPLC)。
[0011] 實(shí)施例3:7-[1-(甲氧基羰基）-丙基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸 甲酯（I)的制備 將7-甲氧基羰基甲基-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸甲酯（II) (26.5g，0.1 mol)，碳酸二乙醋（153.4 g，L 3 mol)、無水碳酸鈉（2.1 g，0. 02 mol)和聚乙二醇-800 (1.3 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在160°C攪拌17小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過 量的碳酸二乙酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末 (I) 26· I g，收率 89%，化學(xué)純度"· 3% (HPLC)。
[0012] 實(shí)施例4:7-[1-(乙氧基羰基）-丙基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸 乙酯（I)的制備 將7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸乙酯（II) (29. 3 g， 0.1 mol)，碳酸二乙醋（153. 4g，1.3 mol)、無水碳酸鉀（2.76 g，0.02mol)和聚乙二醇-600 (1.5 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在150°C攪拌14小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過 量的碳酸二乙酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末 (I) 28.2g，收率 88%，化學(xué)純度"·5% (HPLC)。